盘点BCMA靶点开发：CAR-T，抗体偶联药物获批在望，中国公司异军突起

本文转自微信公号“药明康德”

昨日，新基(Celgene)公司和bluebird bio公司宣布，双方联合开发的CAR-T细胞疗法bb2121的1期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》上发表。bb2121是一款靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞疗法。试验结果表明，bb2121在治疗已经接受过多次前期治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者时表现出85%的总缓解率(ORR)。而这款CAR-T疗法只是众多靶向BCMA的在研疗法之一。

BCMA是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269。这一蛋白的重要特点是它在所有MM细胞上高度表达，而且它不在其它正常组织中表达(除了浆细胞)。因此，这一靶点已经成为多家医药公司和研究机构开发治疗R/R MM患者的热门靶点。日前，非营利性组织癌症研究所(Cancer Research Institute，CRI)的唐钧博士对靶向BCMA蛋白的免疫疗法进行了盘点。CRI在过去几年里一直跟踪全球免疫疗法开发的进展，他们曾经在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表过多篇盘点文章，介绍癌症免疫疗法的进展。今天，药明康德的微信团队将和读者分享他们对靶向BCMA的免疫疗法领域的盘点。

▲唐钧博士(图片来源： Cancer Research Institute)

根据公开信息，唐钧博士发现，目前有38款靶向BCMA的在研疗法处于临床开发阶段。其中包括27款CAR-T细胞疗法，6款双特异性T细胞接合器，3款抗体偶联药物，一款创新细胞疗法和一款单克隆抗体疗法。(详细疗法信息见下面的表格)

在CAR-T疗法方面，新基和bluebird bio联合开发的bb2121已经进入3期临床阶段，有望成为首款获批的靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。新基公司计划在2020年为这款CAR-T疗法递交监管申请。除了与bluebird bio的合作以外，新基收购的Juno Therapeutics公司也有多款靶向BCMA的在研疗法处于临床开发阶段。

值得一提的是，中国有多家生物医药公司和科研机构在开发靶向BCMA的CAR-T疗法。根据唐钧博士的统计，有超过10款靶向BCMA的CAR-T疗法处于临床开发阶段。其中包括南京传奇，该公司与杨森(Janssen)公司合作开发的LCARB-38M疗法已经进入2期临床阶段。在去年美国血液学会(ASH)年会上发表的1期临床结果表明， LCARB-38能够达到88%的ORR。

▲靶向BCMA的临床期在研疗法(数据来源：参考资料[1]，药明康德制图)

靶向BCMA的双特异性抗体都属于双特异性T细胞接合器，它们一端与BCMA抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3 T细胞受体结合，从而将T细胞募集到肿瘤细胞周围杀伤肿瘤细胞。目前，安进的AMG-420在临床开发方面处于领先位置。在去年ASH年会上首次公布的临床数据表明，AMG-420在治疗R/R MM患者时，最佳剂量可达到70%的ORR。

在抗体偶联药物方面，葛兰素史克(GSK)公司的GSK-2857916在多项临床试验中治疗不同类型的MM患者。其中，作为3/4线疗法治疗R/R MM患者的关键性临床试验已经获得了中期结果，近日在《Blood Cancer Journal》上发表的结果表明，GSK-2857916治疗的患者ORR为60%，完全缓解率达到15%， 无进展生存期达到12个月。GSK公司预计在今年年底前获得支持监管申请的关键性数据。

Seattle Genetics公司开发SEA-BCMA是一款创新BCMA抗体，它使用该公司独有的糖工程抗体(Sugar Engineered Antibody)技术，增强了抗体依赖性细胞毒性。这款创新抗体目前在1期临床试验中治疗R/R MM患者。同时，Seattle Genetics公司与Unum Therapeutics公司合作，使用SEA-BCMA抗体与Unum公司开发的ACTR087 T细胞疗法联合治疗MM患者。ACTR087是一款独特的过继性T细胞疗法。它本身表达的T细胞受体并不能直接与肿瘤细胞表面的抗原结合，而是能够与抗体的Fc蛋白域结合。当它与肿瘤特异性抗体同时注入患者体内后，可以在抗体的介导下攻击肿瘤。

▲ACTR T细胞机理(图片来源：Unum Therapeutics公司官网)

根据唐钧博士的统计，在clinicaltrials.gov上有62项针对BCMA靶点的临床试验，其中1项处于3期临床阶段，7项2期临床试验，12项1/2期临床试验，37项1期临床试验，另有5项临床试验临床阶段信息没有公布。由于有些临床试验在其它国家开展，并没有在clinicaltrials.gov上注册，因此目前实际上开展的临床试验数目还要多于62项。

这些数据表明，继靶向CD19的免疫疗法之后，新一代靶向BCMA的癌症免疫疗法正在蓬勃发展，我们期待这些在研疗法能够早日获得成功，为癌症患者带来更多治疗选择。

参考资料：

[1] The BCMA frenzy: Tracking the 37 drugs around the world racing to overtake bluebird bio and Celgene. Retrieved May 2, 2019, from https://endpts.com/the-rd-volcano-tracking-the-37-bcma-targeted-drugs-around-the-world-racing-to-overtake-bluebird-bio-and-celgene/

[2] Celgene Corporation and bluebird bio Announce Results from Ongoing Multicenter Phase 1 Study of bb2121 anti-BCMA CAR T Cell Therapy in Patients with Multiple Myeloma Published in New England Journal of Medicine. Retrieved May 2, 2019, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2019/Celgene-Corporation-and-bluebird-bio-Announce-Results-from-Ongoing-Multicenter-Phase-1-Study-of-bb2121-anti-BCMA-CAR-T-Cell-Therapy-in-Patients-with-Multiple-Myeloma-Published-in-New-England-Journal-of-Medicine/default.aspx