从Biotech到Pharma，中国创新药企业的三大挑战

本文来自微信公众号“医药魔方”，作者：玉见。

关于Pharma和Biotech的区别，笔者曾一度感到困惑。直到有人指出，最本质的一点区别是Pharma的研发由市场（临床需求）主导，Biotech的研发由科学驱动，不过在采访一些创新药企业（也是大家俗称的Biotech）的时候，绝大部分创始人都会提到自己公司的产品立项和开发策略很大程度上是从临床需求出发的。

这个结果一方面可能与我国基础研究薄弱导致的源头创新不足有关，另一方面则可能是因为“以科学为驱动”的风险挑战更大，国内的创业公司及投资者暂时还无法承受超高风险的项目。

提到愿景时，90%的企业不满足于做一家Biotech，而是致力于朝“研产销”一体化的Pharma方向布局。这意味着，一家企业如果想要取得长期的成功，既需找对合适的研发方向，又要具备强大的资金、人才和同业合作能力。

从Biotech到Pharma，显然面临一系列挑战。比方说，研发过程中源头创新较少以及研发投入资金有限；生产过程中质量控制和产能合理预估；销售过程中由于产品同质化面临的一系列挑战等等。

“研”的挑战

从创新程度来看，我国之前批准的创新药分罕有源头上创新的first in class新药，大多是me-too、me-better类的跟随式创新药，甚至有的还成了me worse。阿帕替尼、埃克替尼等也是基于海外已上市创新药进行的化学结构改造而来。

中国药企研发投入的绝对额大约仅为跨国巨头的1/10。即便是早期以研发驱动而现在致力于成为大药厂的百济神州，2018年研发投入6.79亿美元，仍然还够不到第一名强生的零头。从比例上看，国内研发投入排在前十的药企，其研发投入占营收的比例平均在10%上下，亦是低于发达国家20%左右的研发投入比例。

另外一个问题是，创新药企业当前如雨后春笋般出现，但普遍对专利保护意识不强，不过已经有所改观。毕竟在1984年之前《专利法》尚未形成，当时的国内医药制造水平较低，创新主要体现在合成之前国内没法生产的化学制剂。《专利法》出台后，多数企业药品开发模式以改工艺为主，专利申请也集中在工艺保护一块，但对分子机制以及一些平台技术的保护能力相对较弱。

以当前比较热门的生物药开发为例，一位从事专利分析的人员告诉记者，国内生物药企业在氨基酸序列开发、空间架构方面的知识产权认知是远弱于国外药企的。即便是很多生物药企业申请了国内的专利，但倘若想走出国门，他们申请国际性专利依然存在一定挑战。

再者我国创新药企业临床设计能力有限，一位KOL曾经在某大会上直言不讳，以目前药企短兵相接的PD-1/L1为例，临床设计多数是在照搬照抄国外药物的设计方案，临床设计方案没有亮点。事实上，PD-1/L1药物并非万能，存在原发和获得性耐药，如何与化放疗、其他免疫检查点抑制剂、大分子单抗及溶瘤病毒合理有效联用值得探索。

一位KOL向记者坦言，患者已经不是过去的患者，当手机微信已经普及时，患者们早已抱团建立专业的微信群探讨治疗手段和药物特征，临床医生“主导”的入组时代话语权逐渐降低，部分患者可能比药企开发人员更懂它们的药物。

最后一个是心态。目前国内创新药企业普遍比较急躁，尤其是融资成本、运营成本日趋飚高的情况下，没有手握类似“十亿美元分子”的核心技术而大规模持续烧钱的经营模式也让投资者颇为焦灼。

此前由于国内药企在市场准入、中国本土经验、上市速度方面优势明显，跨国药企进入中国的模式以专利许可和合作的方式为主，在这个过程中会给一些国内药企带来了“融钱买鱼”的机会。

但是随着政策的变化，曾经的优势也有可能成为“掣肘”。对于一部分创新药企业而言，假如是遇到与跨国药企直接申报的“撞车”品种，当CDE有条件认可了境外临床试验数据时，这也意味着国外药企能够以更快的速度进入中国。

“我不去评论价格战，每个公司有自己的策略，还是那句话，产能肯定是大问题。因为你要再扩产，罐子需要重新申报，生物制剂它的发酵罐只要尺寸变了，就必须要申报，要和原来临床试验的进行对比，这其中包括了很多的比对，而注册又是一个过程。”这是吴晓滨在多个场合对PD-1/L1竞争态势的观点。

产能究竟是不是问题，亦是公说公有理婆说婆有理。也有不少人反驳道，中国人最擅长的就是解决生产方面的问题。江苏康宁杰瑞董事长徐霆博士最近坦言，现在抗体筛选和生产已经不是瓶颈，这也导致任何一个靶点都有非常多后选物出来，将来更重要的就是怎么把抗体做出差异化。

产能的背后，更应该受关注的或许是质量。就像化学仿制药的“一致性评价”一样，其全称是叫“质量和疗效的一致性评价”。质量在前，质量不合格，谈疗效俨然没有意义。

还是以PD-1为例。作为国内首家上市PD-1的企业掌门人，君实CEO李宁在一个小型闭门会议中表示，PD-1的趋势是越来越多适应症会获批，竞争也会越来越激烈。他对FDA欢迎中国PD-1赴美上市持谨慎态度。在他看来，国产PD-1除了临床数据，还包括生产基地核查、质量控制等一系列问题能否达到FDA的审查要求，还有待观察。

复宏汉霖上市了首个按照生物类似药标准的生物类似药。在CEO刘世高看来，这么多年来，中国申报和上市的生物类似药寥寥无几，主要是从小试到中试到生产都很艰难，所有指标必须在原研规定范围内，在保证质量同时成本还必须比原研低，否则生产出来也没有意义。

4+7并不是政府第一次贯彻药品降价的举措，但却是史上最有震慑力的一次，这或与新医保局给外界传递的强势形象有一定关联。有媒体指出，自1996年至今，政府一共主导了30余次药品降价。

事实上不仅在中国，全世界的政府都有个共同目标，即用最少的钱办最多（大）的事情，医保控费自然成为了途径之一。即便跨国药企业在中国没遇上4+7带量采购，除非是个别疗效极为显著或者是独家品种有着足够的议价权利，多数品种在其他市场同样会面临价格挑战。

以安进的PCSK9单抗Repatha（evolocumab)为例，其在上市后的一年半内价格降低了大约60%，安进声称是为了扩大Repatha在低收入人群中的可及性，而来自竞品的压力以及抢占市场份额是其没有明说的原因。

君实生物的高管似乎看得很开，当业内纷纷质疑其定价逻辑时，其对外释放的讯息也颇具有大局和远见意识。一位高管甚至对外表示，倘若PD-1的年使用费用降到3万，换来的是每年可以获得600亿的增量市场，医保也可以负担，何乐不为呢？

不过大家普遍一致的看法是，在存量市场的价格战是“零和”博弈；只有像跨国巨头们经常强强联手建立更紧密合作关系，去探索更大的增量市场，才能成就彼此而不是赢得遍体鳞伤。

修美乐全球销售接近200亿美元，有同行透露该药物2018年在中国的销售额不足1亿元，最主要的原因是价格太贵患者用不起。好消息是，写这篇文章时，该品种正好在部分地区提出了主动降价60%的申请。

不仅仅是修美乐，已经有多个跨国药企主动降价。有业内人士告诉记者，背后的动机也很明显，一是为了应对4+7集采竞品降价导致现有市场的流失；二是为了获得进入（保留）在即将调整的医保目录中的权限。

毋庸置疑的是，未来会有更多的跨国药企参与采购采购，并积极争取进入医保，通过降价换取市场份额。对于国内具有与跨国药企类似机理/疗效的品种，在“带金销售”渐行渐远的时代，又该采取什么样的销售策略呢？

毛主席说，中国的革命胜利需要靠“农村包围城市”，而不是依赖城市包围农村，这种方法论，笔者不确定是否适合制药行业。

但眼瞧着当下更多的药物是为五环内的人群开发的，当我们的创新药企业对自己药品开发背后别人发现的靶点的科学迷之自信，并希望就此获得高溢价的同时，是否想过五环外的老百姓需要的是什么？

当一些研发投入已经够买下N多个Biotech的跨国药企已经在四五线甚至县域市场布局时，部分号称“创新”的企业可能还穿梭在大城市里与投资者为了10倍还是15倍的估值而涡旋谈判。不知道这样的创新，最后究竟是由谁来买单？

分享一组国家统计局的最新数据：全国每年看病大约次数81亿。截至2018年年末，中国大陆总人口为13.95亿，其中北上广深约8000万人。这4个一线城市，凭借着0.33%的领土面积、不足5%的人口规模，一度创造了整个国家近1/8的GDP。

也正因此，北上广深加上杭州、南京、青岛等“新一线”城市，被认为代表了当前中国的经济基本面。同时，在一线及新一线城市之外，中国还有十几亿人分布在近300个地级市、近3000个县城、4万多个乡镇、近70万个行政村，这里蕴含着无比巨大的市场增量空间。

最后向每位奔波在药品研产销一线的工作者致敬！并希望大家在埋头做药的同时，也能回望身后的那片土地。