优于进口药背后：国产PD-1/PD-L1临床开发攻略

 本文来自“新浪医药”，作者为“Merlin”。

近年来，PD-1/PD-L1抑制剂已成为肿瘤学领域的后起之秀。其主要作用机制是解除肿瘤细胞对自身免疫抑制，重新激活人体免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击。

自2014年首次获得FDA批准以来，海外上市后5年来已呈现高速超预期增长态势，2018年几大产品销售额已超过150亿美金，预计峰值市场规模达到350亿美元，它正在取代修美乐成为全球销量第一的药物。

伴随着国内经济的崛起，中国市场的国际地位越来越高。国外和国内制药公司都在将PD-1/PD-L1抑制剂引入国内市场，以抢占市场的份额。

国内外已上市PD-1/PD-L1及主适应症

肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，具有良好的安全性及耐受性，目前全球上市6个PD-1/PD-L1药物，分别为BMS的Opdivo(2014)、Merck的Keytruda(2014)、罗氏的 Tecentriq(2016)、阿斯利康的Imfinzi(2017)、辉瑞的 Bavencio(2017)以及赛诺菲/再生元的Libtayo(2018)，概况见表1

表1 全球已上市PD-1/PD-L1药物情况概览

这6个PD-1/PD-L1品种在黑色素瘤、非小细胞肺癌及肾癌膀胱癌、宫颈癌等。2018年根据获批，根据6家企业年报披露，合计销售额为153亿美金，超出其预期。从企业和靶点的情况来看，PD-L1单抗上市时间普遍晚于PD-1，且获批适应症较为有限。

2018年，施贵宝和默沙东成功获得了中国PD-1抗体的批准，成为中国的前两名。然而，两家中国制药公司君实和信达随后在不到半年的时间内从NMPA获得批准。不久之后，恒瑞医药成为国内第三家获得批准的药品。(表2)

表2 国内药企主要PD-1单抗

目前，后续的进口厂家罗氏和辉瑞正在等待NMPA的NDA的批准。此外，国产NDA阶段的百济神州、临床I期的、康方生物(天晴合作)、科伦药业、基石药业、誉衡药业等，未来预计第一+第二梯队会有超过10家PD-1/PD-L1上市[1]。

国产PD-1/PD-L1抑制剂的临床开发特点

2.1以不同疾病流行病学特点为突破

中国的癌症疾病流行病学特点与西方有很大不同。以美国为例，肺癌发病率高，是PD-1/PD-L1的适应症开发的重点，但在国内的临床开发策略也能简单的等同于美国。

目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是国内最常见的四种实体瘤。预计最适合PD-1/ PD-L1治疗的人群约为204万。因此，中国的临床开发应侧重于这四种主要适应症的一线综合治疗。而一些国内不太普遍的适应症，例如黑素瘤，淋巴瘤等，则是作为其快速进入市场的途径。

事实上，中国四大国内制药公司恒瑞，信达，百济和君实正在采用这一路径。他们的第一个批准的适应症是针对这些疾病，如黑色素瘤(表3)和霍奇金淋巴瘤(表4)，从图中数据可以看出不同临床研发侧重点带来的是特定疾病中疗效优于进口药。

表3 主要PD-1/PD-L1治疗黑色素瘤对比

表4 国产PD-1治疗霍奇金淋巴瘤对比

在临床研发中，恒瑞医药目前在中国国内制药公司中处于相对领先地位(表5)。它覆盖了最广泛的管道，最多的适应症，而针对国内高发肿瘤的临床研究已经进入III期阶段。

表5 国产PD-1临床研究管线

2.2不容忽视的药物安全性

药物安全性与功效同样重要，恒瑞旗下的卡瑞利珠单抗恒为在在治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤[2]普遍存在的毛细血管增生的副作用。所幸的是带来的益处远大于可逆性的毛细血管增生，但我们应该注意的是如心肌炎、肺炎等致死性的副作用。在全面评估药物的安全性，我们还需要仔细考虑多种因素，包括单克隆抗体生产经验，选择合适的患者群体的能力以及相关的质量控制系统。

目前有研究表明PD-L1表达越高，治疗效率越好，国外开发的PD-1/PD-L1，在选择合适患者方面都有各自的不同的PD-L1诊断和检测技术标准，但到目前为止，四家中国制药公司都没有制定相关的诊断和检测技术标准。因此，在未来如何选择合适的患者群体并避免纳入不合适的患者群体对他们则是巨大挑战。

2.3积极探索PD-1/PD-L1联合疗法

随着抗PD-1/ PD-L1越来越广泛地应用于不同类型的癌症，单独使用免疫疗法的临床作用有限的问题一直困扰着整个行业的科学家。与其他药物(例如化学疗法和靶向疗法)的联合疗法越来越多地成为提高反应率的有效方法。所有主要的PD-1/ PD-L1制造商都在积极探索这一领域。下面列举出国内主要PD-1厂家的研发情况：

目前，君实的Toripalimab正在与石药集团合作积极开发Toripalimab和白蛋白紫杉醇联合治疗三阴性乳腺癌。已有罗氏的PD-L1联合与白蛋白紫杉醇已被FDA批准用于联合治疗三阴性乳腺癌。所以Toripalimab和白蛋白紫杉醇的联合治疗更好地发挥作用值得期待。

百济除了研究Tisleizumab作为单一疗法外，还在研究其Tisleizumab与该公司的PARP抑制剂Pamiparib以及其BTK抑制剂Zanubrutinib的联合应用。

信达的PD-1抗体Tyvvt，目前正在美国，与其旗下的IBI 305(抗VEGF单克隆抗体，用于治疗非小细胞肺癌，贝伐单抗的生物仿制药)进行联合试验。此外，还与Lilly正在试用Tyvvt和呋喹替尼进行晚期实体瘤实验。

恒瑞PD-1+阿帕替尼在美国开展III期临床，未来有可能谋求美国上市。