三阴性乳腺癌新靶点？吉利德(GILD.US)PI3K抑制剂初显治疗潜力

本文来自微信公众号“医药观澜”。

三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌的亚型之一，被认为是“最难治的乳腺癌”。根据美国国立癌症研究所（NCI）数据，乳腺癌五年存活率已达89.9%，但三阴性乳腺癌却仍旧存在预后差、复发率高、存活率低的重大挑战。这类病例约占乳腺癌患者人数的12%~20%。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌。由于三阴性乳腺癌三种受体均缺乏，目前针对几种受体的内分泌治疗和靶向治疗均无效，治疗选择非常有限。

近期，来自英国萨塞克斯大学（University of Sussex）的一个研究团队没有直接追踪肿瘤本身，而是在肿瘤周围环境中发现了一个靶点，并确定了一款已上市血液癌治疗药物，认为有潜力治疗三阴性乳腺癌。它就是吉利德科学(GILD.US)旗下已上市的抗癌药物Zydelig（idelalisib）。

Zydelig是一款PI3K抑制剂，于2014年获得美国FDA批准，是首款被批准用于治疗B细胞恶性肿瘤的PI3K抑制剂，它对于PI3Kδ亚型具有高度选择性。研究人员发现，使用Zydelig靶向癌细胞周围健康组织中的PI3K途径，可以减缓小鼠模型中TNBC的肿瘤生长和转移。

据悉，研究人员在分析了来自TNBC患者的样本后，将肿瘤微环境中最突出的细胞——成纤维细胞中高水平的PIK3C-delta与患者低生存率进行了关联。在实验室培养的细胞系也显示出TNBC侵袭性的增加，尽管肿瘤细胞本身并未发现PIK3C-delta蛋白的变化。有趣的是，在ER阳性和HER2阳性乳腺癌中，成纤维细胞PIK3C-delta与生存结果无关。

为了验证PIK3Cδ的作用，该研究团队在两个TNBC小鼠模型中测试了Zydelig，分别为原位乳腺癌小鼠模型和MMTV-PyMT转基因乳腺癌小鼠模型。他们从中观察到，治疗后肿瘤生长明显减缓。与对照小鼠相比，服用Zydelig的动物的肺转移结节数量也显著减少。

研究团队通过对乳腺癌患者队列和TCGA数据集的分析，确定f-PIK3Cδ（蛋白水平和mRNA水平）是一个独立的预后因子，可作为TNBC的治疗靶点。这项研究成果于近日发表于国际医学期刊《Journal of Clinical Investigation》。该研究团队希望这项发现能激发行业对Zydelig或其他PIK3Cδ抑制剂在临床试验中治疗TNBC的兴趣。

该研究的通讯作者Georgios Giamas在一份声明中说：“我们的研究结果表明，重新使用已经上市的PIK3C-δ抑制剂药物，有望阻止三阴性乳腺癌的进展。由于这些药物已经获批，临床试验就可以很快启动，以进一步验证这些药物对三阴性乳腺癌的治疗潜力。”

实际上，全球还有其他一些研究团队也正在寻求现有药物治疗三阴性乳腺癌的可能性。例如，发表在Science Translational Medicine杂志上的一项新研究发现了MYCN癌基因在TNBC中的作用。MYCN是MYC家族中的一个转录因子，MYC家族成员调节细胞生长、增殖、代谢和存活等相关基因的表达，其异常表达已被发现存在于神经元或神经内分泌肿瘤中。该项研究来自范德比尔特大学（Vanderbilt University）研究团队，他们发现，MYCN在TNBC中有表达，在化疗无效情况下表达水平更高。

尽管直接靶向MYC的策略并不成功，但研究小组发现BET和MEK抑制剂的联合应用可以间接起作用。报告称，在表达MYCN的TNBC患者来源的肿瘤异种移植小鼠模型中，将诺华公司（Novatis）已上市的MEK抑制剂Mekinist添加到一种BET抑制剂——Incyte的INCB054329或另一种名为JQ1的药物中联合用药，可显著减缓小鼠肿瘤生长。研究者认为，这项研究为临床研究MEK和BET抑制剂联合用药在晚期三阴性乳腺癌中的潜在用途提供了临床前数据。

近年来，针对三阴性乳腺癌的新药研发取得了一些进展。2019年，罗氏（Roche）旗下Tecentriq与化疗联合用药方案获得批准，成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫疗法。Immunomedics公司的以TROP-2为靶点的抗体偶联药物sacituzumab govitecan三线治疗转移性TNBC在美国已进入审查，它在2期临床中总缓解率达34%。

此外，默沙东(MRK.US)公司的Keytruda辅助治疗早期TNBC也显示出好的疗效，3期临床试验中显著提高了应答率。今年2月，Keytruda联合化疗一线治疗PD-L1阳性TNBC的3期临床研究达到主要终点之一，显著延长了无进展生存期。

希望科学界能够继续取得研究进展，早日攻克三阴性乳腺癌，为患者带来新的治疗选择。

（编辑：陈秋达）