诺诚健华-B(09969)策略交流会：净现金十分充裕 下半年奥布替尼在中国上市

智通财经APP获悉，5月7日，诺诚健华-B(09969)召开策略交流会，财务总监童少靖出席了会议。

以下为此次会议纪要：

一、公司介绍：

公司简介：

公司是专注肿瘤和自身免疫系统疾病的biotech公司，主要亮点为创始人团队经验非常丰富，管理团队实力强大，以往业绩很好。公司具有一体化生物医药平台，所以现有产品管线都是自己团队研发的，所以对管线产品具有全球权利。

具体产品方面公司有一款BTK抑制剂已经有两个适应症在中国申报，另外两款FGFR抑制剂：泛FGFR和FGFR4，都处在临床阶段。同时我们的BTK抑制剂也将用于一系列的自身免疫疾病，包括系统性红斑狼疮治疗的探索。

一体化医药平台建设方面，医药研发的最初级阶段是靶点识别，这一块我们有施一公教授和张泽民教授的帮助，我们也从事一些first in class靶点及药品研究。研发阶段我们有将近100名研发人员的团队，内部研发团队在北京、南京有两个研发中心，从分子合成到各种生物性能测试，从小鼠一直到猴子的动物实验我们都能在内部完成。

同时，临床推进我们也主要依靠自己的70名临床开发人员的队伍，之后会介绍我们在临床推进方面是很有效率的。我们在广州打造了50000平米的生产设施，计划在今年年底可以投入使用。因为我们预期我们的第一款产品BTK抑制剂在今年下半年能够推向中国市场，所以我们在组建自己的销售团队，所以今年年底之后公司就是全平台一体化的生物医药公司了。

创始人和管理层介绍：

创始人崔霁松博士在80年代中期去美国念了生物phd和postdoc，之后在默克公司从事了十五年左右新药研发的工作，同时也是美中医药开发协会第17届的主席。崔博士2011年受聘于美国的CRO公司PPD，回到中国它的分公司BioDuro担任首席执行官，从11年到15年，把Duro从200人左右规模做到600-700人的规模，并且扭亏为盈，实现了从传统科学家到企业家的转型。2015年PPD公司决定把BioDuro spin off(剥离)，趁这个机会崔博士和施一公博士联合创办了诺诚健华，也有一批核心科学家从BioDuro跳槽到我们公司。

施一公教授大家都很熟悉了，他是结构生物学家，清华教授、原副校长，西湖大学创始人。他担任公司科学顾问委员会主席，帮助我们创立了非常强大的顾问委员会，包括有张泽民教授、栗占国教授、Arnold Levine教授等。

公司的CMO(首席医学官)是徐志新博士，他是2018年中加入公司的，总体负责临床开发和临床团队管理。

公司的首席技术官是陈向阳博士，他是20多年的小分子药物化学的科学家，在辉瑞大概工作了15年，2011年回国加入了润诺科技，之后随崔博士和施一公博士一起创办了诺诚健华。他同时也是我们头两个lead compound：BTK抑制剂和泛FGFR抑制剂的发明人。

我个人(财务总监童少靖)主要是有十八年的二级市场医药领域股票研究分析经验，2019年6月加入诺诚健华担任CFO。

公司历史：

公司历史不长，至今大约4年半，但成绩还是非常突出的。15年下半年崔博士和施教授联合创立了公司;16年北京和南京两个研发中心开始运营;17年我们第一个产品奥布替尼BTK抑制剂开始了在澳大利亚的临床一期;18年奥布替尼进入中国的两个注册性临床实验，一个针对慢淋，一个针对套淋，同时18年两个FGFR产品105和192进入了临床阶段;19年奥布替尼结束了在中国的两个注册性临床实验，同时针对慢淋递交了NDA，也得到了受理; 20年奥布替尼递交了套淋的申请，同时成功在香港上市。

公司的融资历史方面， 2020年3月在香港成功上市，融资超过3亿美元。之前有两轮融资，5500万美元是Vivo领投的，2018年年末1亿8000万美元是GIC领投的。

产品管线介绍：

主要有三个在临床阶段的产品。第一个是奥布替尼BTK抑制剂，在中国一系列B细胞淋巴瘤亚型的临床实验，走在最前面的是慢淋和套淋，已经递交了NDA。其他还有变异型淋巴瘤、中枢神经性淋巴瘤和华氏巨球血症处于II期临床，在中国进行病人入组。

还有一线的慢淋马上要开始入组病人，同时我们也在进行DLBCL和滤泡淋巴瘤双突变的联合用药试验。因为我们的BTK抑制剂安全性非常好，所以我们是为数不多在BTK做autoimmune disease(自身免疫疾病)，红斑狼疮是我们准备马上开展的一个适应症，在中国进入Phase II实验。

192是泛FGFR抑制剂，在一季度完成了一期的临床，现在正式进入了二期的临床，会在一个月之内在胆管癌和尿道上皮癌开始试验。105是FGFR4，这个是针对原发性肝癌，还在一期的剂量爬坡阶段。另外我们有两个临床前产品，723我们在一季度刚刚递交了IND，三月被受理了;还有一个是330，我们计划在今年年底到21年年初递交IND，这是一个针对自身免疫疾病T细胞方面的制剂。

2019年主要成绩：

2019年奥布替尼在美国正式启动了临床I期实验，在中国的NDA完成了慢淋和套淋的数据收集，同时在美国血液病学会(ASH)在奥兰多的年会展示了我们的两个注册性临床结果，获得了很好的反响。19年11月慢淋递交了中国的NDA，得到了优先审批资格，其他的几个适应症也在顺利开展、陆续入组。2019年，我们的 192基本完成了临床I期，找到了最佳剂量，105在剂量爬坡的阶段。同时，19年公司在广州的生产设施开始建设，5月份奠基。

2020年过去4个月进展和下半年里程碑：

奥布替尼已经递交了套淋的NDA，被授予了优先审批资格，3月在港股成功上市，723在中国申报了IND，192在美国申报了IND，并刚刚被批准。疫情对公司过去几个月的影响还是非常有限，包括临床推进、内部运营方面的影响基本可以忽略。

之后比较值得关注的里程碑或数据点为两个数据性临床实验：慢淋和泡淋会有12个月的数据进行公布，具体的方式和场合需要再确定。慢淋的数据已经递交给CDE了，泡淋的数据下个月会递交给CDE，这两个数据对我们的BTK和奥布替尼是非常重要的，我们目前看到的数据体现出非常正面的趋势。

192是在2季度会开始入组尿路上皮癌和胆管癌患者，希望一个月之内分别有第一个患者入组。 系统性红斑狼疮适应症上会展开IIa期的实验，也希望在六月入组第一个病人。奥布替尼最终获得中国的NDA批准上市将会是下半年最重要的里程碑。

2020年广州的生产设施将会建设完成，包括建筑建设完成、生产设备的安装调试和试生产，希望年底拿到生产许可。明年需要通过8-10个月的技术转型，从现在用的委托生产商转移到自行生产，到明年年底开始真正为公司自己的销售平台生产奥布替尼。TYK2抑制剂在2020年底或2021年初递交IND申请。

产品具体介绍：

奥布替尼是最重要的产品，BTK是治疗B细胞淋巴瘤的革命性发展，所以大家对BTK抑制剂的整体市场预期还是非常乐观的。全球市场规模预计会突破200亿美元，中国市场规模将突破20亿美元或150亿人民币。市场很大，整体来看竞争态势还是比较良性的，我们列了四个已上市或即将上市的BTK抑制剂。包括强生的Ibrutinib，AstraZeneca公司的Acalabrutinib和百济的Zanubrutinib以及我们的奥布替尼。

在美国其他三个产品相继上市了，我们处于临床;在中国只有强生的Ibrutinib批准了，我们和百济都在等待CDE批准，希望下半年能够得到批准，所以我们在中国的进度还是比较靠前的。

从产品特性来讲我们还是非常有信心我们是一个best in class的compound。和其他几个药物相比主要体现在非常好的靶点选择性，同时最好的PK/PD特性带来了每日一次给药的方便性和非常好的疗效。

从13页的图片展示了最好的靶点选择性，很直观的表述就是我们的奥布替尼几乎只有一个明显红点，其他药物有很多红点。说明我们几乎只对BTK抑制剂有活性，而其他药物对于BTK抑制剂之外的其他靶点有活性，会带来不必要的副作用。

生物利用度方面，在临床剂量下(150毫克，一天一次)，奥布替尼几乎能达到Ibrutinib和Zanubrutinib 2-3倍峰值的血药浓度，有一个非常好的体内暴露，能够和BTK靶点发生作用。在50毫克一天一次的剂量下，奥布替尼就能达到24小时100%对BTK靶点的占有，其他几个药物能达到80%-90%的占有，但不能坚持24小时。这就是我们每日一次给药还能保持很好疗效的原因。

6个月的临床数据 来看，奥布替尼对套淋的ORR在86%，对 慢淋在89%，这个数据和Ibrutinib比好很多(在类似的时间点上)，和Zanubrutinib比不相上下，都是接近90%的水平。安全性上奥布替尼有很大的优势，BTK抑制剂有一些严重的副作用包括房颤奥布替尼没有出现，其他药物都有一定比例;还有大出血，我们只有一个有争议的案例，其他药物比例更高;腹泻我们的比例是7%，只有一例是3级以上的，其他几个药物的比例是20%-40%。因为我们的靶点选择非常好，所以安全性上有优势。

奥布替尼临床推进：

慢淋方面，18年4月第一例病人入组，19年 2月80名病人入组完毕，19年8月最后一名病人疗程结束，19年10月递交了NDA，基本上是无缝连接。无论是大公司还是小公司，做到这样的速度可以说是一个纪录。因为奥布替尼安全性非常优越，所以可以用来治疗各种自身免疫疾病，我们首先针对系统性红斑狼疮。

选择这个的主要原因是因为病群很大，中国有100万病人，全球有800多万病人。BTK作为一种手段来治疗红斑狼疮其他很多大公司也都在尝试，比如德国默克，但都是在二期状态。因此，我们在BTK治疗系统性红斑狼疮方面在全球范围内还是比较靠前的。

FGFR介绍：

FGFR是针对实体肿瘤的一个新的、很热的靶点，主要是FGFR的存在比较普遍的，7.1%的实体肿瘤是FGFR突变导致的。它分为1、2、3、4四个亚型，四种亚型在不同实体瘤中有不同的表达比率，最高的是尿路上皮癌有32%，胆管癌有25%。在FGFR方面我们有两个化合物，一个是192，是一个真正意义上的泛FGFR，对1、2、3、4亚型有同样水平的抑制力。可以看到它对1、2、3、4靶点的抑制都是在纳摩尔。

和我们产品机理最相近的是强生的erdafitinib，它是全球第一个在FGFR领域获批的药品，去年五月它在美国获批了尿路上皮癌。我们的靶点选择性是非常好的，让我们在泛FGFR领域很有信心。刚刚也说了我们已经完成了一期的剂量爬坡，看到了比较好的反应，所以在中国胆管癌和尿路上皮癌两个领域同时推进，希望马上开始中国的二期。这两种疾病我们会密切观察前15-20个病人的效果，如果结果比较满意的话我们马上会和CDE商榷将二期临床拓展成为注册性临床。

另一个临床阶段产品105是FGFR4，因为FGFR4基本只在肝细胞中表达，所以这个药物是针对肝癌的。我们的靶点选择性非常好，基本只抑制FGFR4，这个药物还处于1期的阶段，希望能在今年年底完成全部1期。全球范围内，比我们稍微前一点有Blueprint和基石合作的研发。

公司战略：

快速推进奥布替尼对各种B细胞淋巴瘤的临床，在实体肿瘤方面继续快速推进泛FGFR和FGFR4的临床;在自身免疫领域迅速布局，首先有奥布替尼，另外有TYK2。我们会继续加强自身研发能力，继续靠自身平台发展，目标是每年至少有一个化合物从自身研发平台进入临床。当然我们也会加强授权活动来让我们的平台和开关价值最大化。最后我们将增强商业化生产，打造一体化的生物平台。

商业化策略：

今年下半年奥布替尼在中国上市，淋巴瘤在中国是非常集中的市场，大约前300家医院覆盖85%的病人。今年年底前，我们计划建立80-90人的销售代表团队，包括市场和管理人员总人数在120-140人的队伍来覆盖全国300家医院;进入医保之后把队伍拓展到200人，包括150名销售代表来覆盖800家医院。

我们现在已经有将近20个市场和销售的领导岗位成员已经到岗，正在招收销售代表。这方面有两个核心成员，销售的负责人是张义，市场的负责人是司志超，他们两位都是17年在强生的主要负责人，对市场非常了解，对我们的产品也非常清晰。

财务数据：

公司在17、18、19年现金消耗量是非常低的，一方面是公司非常注重成本控制，第二是得到很多各种各样的补贴。公司的研发支出在过去三年持续增长，处于可控且相对比较低的水平，19年大约2亿多人民币，之后两年会较快地增长到3-4亿，之后两年现金消耗量计划在5亿左右。

公司的净现金十分充裕，19年12月31日的数据为12亿，在香港上市后大约在35亿人民币上下，公司有非常充裕的现金基数，之后可以更加积极大胆地向前发展。

二、Q&A：

Q：BIT抑制剂国内测算市场空间大约在20亿美元，140-150亿人民币，想请问这款产品在国内针对的人群有多大。因为刚才提到也就300个医院，140亿的市场怎么算出来的?

A：具体人群没有特别好的数据，慢淋在中国的存量市场是23000人，套淋大概将近是20000人，边缘区淋巴瘤3-4万人，滤泡淋巴瘤大约3-4万人，中枢神经系统淋巴瘤8000-10000人，另外还有DLBCL双突变人群(对BTK更敏感)占整体DLBCL的10-15%，大约2-3万人，所以总体加起来大约是10-12万人。

另外，整体病群的增长还是会非常快的，因为首先中国的诊断率、分型准确率都有待于提高;另外BTK本身的使用在欧美明显延长了慢淋和其他B细胞淋巴瘤患者的生存率，因此BTK使用的本身对市场存量带来了大幅的提高。

Q：在BTK靶点上面有没有对第二代非共价键BTK，就是第一代耐药后的分子进行探索?因为在这个靶点上海外已经有一些新的产品，公司在这方面想法是怎样的?

A：我们内部做过充分论证，有类似项目正在进行，但结论是它不成为我们的priority。原因是包括我们和美国渐渐达成的共识是非共价结合的下一代BTK在一线的治疗领域如慢淋、套淋等方面不太可能撼动第一代的共价药品。虽然Ibrutinib可能是前面列的四种药品最差的，但结果还是非常好的，下一代BTK要取代他们在一线的地位需要做大量的临床实验，所以我们认为非共价的取代前代药品的可能性非常小。

欧美可能会局限于用第一代共价结合的resistance，而且仅限于对C481变异的，具体市场空间还是非常有限的。在美国，Ibrutinib等上一代是13年开始，到现在出现一些问题，因此非共价的有其商业价值。但在中国的下一代药品的市场机会时间还是比较靠后，而且病人数比美国少不少，因此这个阶段第二代共价键不对我们形成威胁，也不是大的机会。

Q：我们有没有后续在海外做头对头实验挑战Ibrutinib的想法?

A：这个想过，但结论是可能得不偿失。主要原因是我们和百济不同，虽然我们对我们的best-in-class profile有信心，但时间上比较靠后，百济开始头对头已经是3-4年前，我们现在开始有些晚了。而且现在对Ibrutinib的头对头够不够也不一定，因为另外两家都在对Ibrutinib做头对头，如果他们做出来比Ibrutinib好，我们做出来比Ibrutinib好价值也不大。

第二，现在做头对头实验在时间、病人数方面，尤其在美国做投入太大。因为这是一个可能要6-7年，超过500人的实验，需要5亿美元以上的投入，到实验结束时Ibrutinib也接近专利过期了。综合各种因素，我们认为现在在美国投资这样的头对头实验风险太大，并不是对结果担心，而是投入产出比得不偿失。我们在美国的战略还是在自己的基础上推进一些小规模的实验，比如中枢神经系统其他公司还都没有做，以及双突变DLBCL的。一方面我们基于自己力量做一些这方面小规模的实验，第二我们会积极寻找合作伙伴。

Q：您能介绍一下公司内做分子筛选的团队的情况吗?

A：总体来说，我们内部非常完善的平台是很大的助力。第二是我们有非常有经验的领导团队，陈向阳博士是一个很好的领导科学家，也从一定程度上受益于施一公教授对蛋白结构的解析能力。所以总体来说我们对靶点结构有更好的掌握，从分子设计上基于对靶点结构的更好了解有能力设计选择性更高的分子。同时，我们内部对有各种biological assays的制作能力和检测能力，所以能够设定各种assay去检验。比如BTK022这样一个产品，分子筛选出来后我们不是检测它对BTK靶点的活性，而是检验一系列我们不需要的靶点的活性，比如BMS、BMX等。因此我们内部有能力做的一系列动作，保证了靶点的选择性更高。

Q：FGFR抑制剂在一期里面的安全性怎么样，尤其像高磷酸血症的发生率高吗?

A：高磷酸血症是对FGFR发生了抑制作用之后的指标，所以它不仅仅是副作用指标，也是分子发生了活性的指标。可以说对高磷酸血症，我们整个剂量爬坡做完了，从2mg做到14mg，都没有观察到dose limiting toxicity(剂量限制性毒性)，但高磷酸血的发生基本上达到了平台，说明对FGFR的抑制再升高剂量可能也不会继续上升了，这也是我们最后选择剂量的依据。所以高磷酸血症是我们着重观察的指标，但它不是毒性的指标。

Q：BTK抑制剂将来实际在临床患者使用中，一般情况下一个患者能使用多久?

A：这是BTK市场的一个很大空间，虽然病人数量不太多，但和其他实体瘤相比，可能它一个病人顶好几个。目前Ibrutinib在一线观察到的PFS超过5年，将近6年，因此理想状态一个病人应该平均用药6年，就顶6个病人。当然这个理想状态即使在美国也没达到，数据也不是特别充分，不同的实验有不同的结果。

2年前的实验结果是17个月，最近不同的实验有认为3-4年的数据，以上是Ibrutinib的结果。在中国目前刚刚起步，在中国使用Ibrutinib的时间不太长，虽然它进入了医保但经济状况还是有一定限制，Ibrutinib的耐受也是问题，所以在中国我们认为它没有超过1年。但今后我们的奥布替尼有更好的安全性，我们认为应该起码达到美国现在的水平：3-4年，在某些领域比如慢淋是有希望的。

三、总结发言：

我们公司刚刚在港股上市也是比较成功的，感谢大家的支持!我们公司将会进一步发挥光荣传统，进一步做好做大。