双特异性抗体研发成热门 艾伯维(ABBV.US)、罗氏(RHHBY.US)、赛诺菲(SNY.US)已入局

本文转自微信公众号“药明康德”，原标题：一周内3大合作，艾伯维、罗氏、赛诺菲参与，它们的共同点是...。

艾伯维(ABBV.US)和Genmab公司联合宣布，双方达成广泛研发合作，共同开发Genmab公司的3款下一代双特异性抗体产品，包括其主打候选双抗疗法epcoritamab。同时，两家公司还将合作发现和开发其它差异化抗体类抗癌疗法。艾伯维将支付给Genmab 7.5亿美元前期付款，潜在里程碑付款可高达31.5亿美元。

值得一提的是，6月8日，信达生物(01801)和罗氏(RHHBY.US)刚刚达成数额达到20亿美元的研发协议，共同开发多项双特异性抗体和细胞疗法。同日，康宁杰瑞(09966)和赛诺菲(SNY.US)也达成研发合作，共同进行双特异性抗体KN026的临床开发工作。双特异性抗体的研发管线近年来出现了大爆发，根据去年发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述，截至2019年3月，研发管线中的双特异性抗体超过85个。今天，我们来看一看近日达成的3项合作体现了双特异性抗体开发的哪些技术创新和应用。

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艾伯维/Genmab合作：双特异性T细胞衔接技术日渐成熟

双特异性抗体顾名思义，是一种能够与两种不同抗原特异性结合的抗体分子。这一特性的一个应用是带来了称为双特异性T细胞衔接蛋白（bispecific T cell engager, BiTE）的双特异性抗体疗法。这种双特异性抗体的一段与癌细胞表面的特异性抗体相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体相结合。它们不但可以将T细胞募集到癌细胞附近，而且通过与CD3受体的结合，激活T细胞杀伤肿瘤。

艾伯维与Genmab合作中的主打双特异性抗体epcoritamab就是这样一款T细胞衔接蛋白。它的一端与B细胞表面的CD20抗原结合。另一端与T细胞表面的CD3受体结合。最新的临床试验数据表明，在治疗滤泡性淋巴瘤（FL）患者的临床试验中，它能够达到86%的客观缓解率（ORR）。在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者中也达到了50%的ORR，其中包括3名接受CAR-T疗法失败的患者。

▲双特异性抗体epcoritamab简介（图片来源：参考资料[2]）

两家公司合作开发的另一款双特异性抗体DuoBody-CD3X5T4也是采用同样的策略，将T细胞“拉到”表达5T4抗原的肿瘤细胞旁边，并且激活T细胞介导的细胞毒性。5T4抗原在多种实体瘤中表达，在健康组织中表达有限。

将T细胞募集到肿瘤细胞附近产生杀伤作用的概念早在1985年就得到概念验证。2009年，首款获得批准的双特异性抗体就是一款T细胞衔接蛋白。Catumaxomab是一款同时靶向CD3和EpCAM的双特异性抗体。安进（Amgen）公司在2014年获得FDA批准上市的blinatumomab也是一款BiTE。它同时靶向CD3和CD19抗原。

随着双特异性T细胞衔接蛋白技术的成熟，在去年的ASH年会上，这类疗法在治疗血液学癌症方面的表现亮眼。多家公司开发的双特异性T细胞衔接蛋白在临床试验中获得积极结果，在接受CAR-T细胞疗法失败的患者中也产生了疗效。Vantage网站回顾这届ASH年会时说道：“当人们回想起这一届ASH年会时，可能会记得这是双特异性抗体对CAR-T疗法真正产生威胁的一届年会。”

信达生物/罗氏合作：对双特异性抗体的进一步工程化改造

在日前信达生物和罗氏达成的研发协议中，信达生物将获得罗氏的抗体改造技术，开发2:1双特异性T细胞抗体。那么什么是2:1双特异性T细胞抗体？它对双特异性抗体带来了什么改进？

通常的双特异性抗体具有两个可以与抗原结合的结合域，它们各自与一种特异性抗原相结合。罗氏的研究人员利用抗体工程化技术对抗体结构进行了改造。他们开发的2:1双特异性T细胞抗体包含了3个可以与抗原结合的结合域。以该公司的CD20-TCB为例，这款双特异性CD20XCD3抗体有两个结合域可以与肿瘤细胞表面的CD20抗原相结合，而一个结合域可以与CD3抗原相结合。这一独特的抗体结构让它与其它构象的双特异性抗体相比，具有10倍~1000倍的体外活性，而且可以与其它CD20抗体药物联用。

▲罗氏两款CD20XCD3双特异性抗体示意图，分别为1:1和2:1双特异性T细胞衔接蛋白（图片来源：罗氏官网）

罗氏的这款CD20-TCB在治疗复发／难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R　DLBCL）患者的临床试验中，达到了58％的总缓解率和39％的完全缓解率。

如今，通过对双特异性抗体的抗原结合域和Fc端进行不同的改造，可以赋予双特异性抗体多种不同的功能，进一步拓展它的应用前景。

▲对抗体结构可以进行的多种改造（图片来源：罗氏官网）

康宁杰瑞／赛诺菲合作：双特异性抗体在T细胞衔接蛋白以外的应用

双特异性抗体研发领域的进步让它已不再局限于行使T细胞衔接蛋白的功能。康宁杰瑞与赛诺菲共同进行临床开发的双特异性抗体KN026体现了双特异性抗体的不同应用策略，这就是通过结合肿瘤细胞上的两种不同抗原，或者同一抗原上的不同位点，提高抗癌效果。KN026是一款同时靶向HER2受体上两个不同位点的双特异性抗体。通过靶向不同位点，它提高了KN026与HER2受体的结合能力，从而有望产生更好抗癌效果。

目前已经有多款双特异性抗体采用靶向组合抗原的策略来提高抗癌效果，它们中有的靶向不同的免疫检查点抑制剂，有的靶向同一抗原的不同表位。这些改造策略，有望提高抗癌疗法的疗效，并且降低肿瘤产生耐药性的可能。

在中国，除了上面提到的信达生物和康宁杰瑞以外，还有多家公司投入双特异性抗体的开发，其中有些项目已经进入临床开发阶段。

结语

目前，双特异性抗体的主要应用领域仍然是抗癌疗法的开发，然而，这一技术已经开始用于治疗其它疾病，罗氏开发的治疗血友病的Hemlibra（emicizumab）就是一款靶向凝血因子IX和X的双特异性抗体。研发管线中，也已经有多种双特异性抗体用于治疗传染病、免疫系统疾病、以及眼科疾病等疾病类型。我们期待这一创新技术平台能够为治疗更多疾病发挥力量，为患者造福。

（编辑：郑雅郡）