国泰君安国际：药明巨诺-B(02126)Relma-cel安全性优势显著，有望成为同类最佳的CAR-T疗法

本文转自“国泰君安证券香港”

药明巨诺-B(02126)是中国领先的细胞治疗公司，目前处于临床阶段。2016年由Juno和药明康德合资成立，已经建立了一个专注血液癌症及实体瘤开发、制造和商业化突破性细胞免疫疗法的一体化平台。核心管线CD19靶点CAR-T疗法relma-cel针对3L DLBCL的新药申请已经受NMPA受理，并获得针对FL的突破性疗法认定。

CAR-T疗法市场前景广阔细胞免疫疗法是癌症治疗的突破领域，能够持久缓解其他治疗手段难以治疗的血液肿瘤(B细胞淋巴瘤和白血病)。F&S预计中国CAR-T市场规模将迅速增长，从2021年的人民币6亿元增加至2024年/2030年的54亿/243亿元。预计2019年Relma-cel的目标适应症(3L DLBCL/FL/MCL)的目标患者人数分别为28,700/5,200/3,400人。以relma-cel提交NDA的三线弥漫性大淋巴细胞癌(3L DLBCL)测算，2021-2022年目标销售患者在1,000-2,000人。

Relma-cel极有潜力成为国内FIC/BIC的CAR-T疗法药明巨诺通过License-in方式取得了Juno较好的CAR，采用了更新一代的CAR-T结构，ITMA(CD3聚合体)未直接与T细胞共激域链接，避免了T细胞超活化，使得relma-cel有望拥有更高的安全性。Relma-cel 在疗效与国际现有已经上市的两款CAR-T疗法相若的情况下，安全性数据明显好于这两者。目前国内尚未有CAR-T产品上市，竞品方面复星凯特的产品亦同样提交NDA获受理，诺华的产品处于三期，但复星凯特为License-in凯特的CAR-T Yescarta产品，预计安全性均劣于relma-cel。这使得relma-cel大概率成为国内FIC且是同类最佳的CAR-T疗法。国泰君安证券预计relma-cel有望2021年获批上市，占取CAR-T市场头部份额。

销售享有先发优势

公司在临床试验阶段，已经积累了部分领先医院的医生资源。有助于未来的商业推广。此外，公司计划初步打造60-70人的销售团队，覆盖50家顶尖医院。未来三年预计将扩充销售团队至100-120人，覆盖100家肿瘤医院。

产能充足，高生产成功率奠定成本优势

公司目前每年可以支撑5,000名患者的治疗药物生产，将足以满足公司近几年的发展需求。同时，relma-cel的制造成功率更高。整个DLBCL注册临床试验期间生产relma-cel的成功率为100%，高于Yescarta、Kymriah及Tecartus在注册临床试验期间的总体制造成功率分别为99%、91%至93%及96%。CAR-T疗法作为定制性很高的个性化治疗方案，由于无法大规模生产摊薄成本，生产成功率将直接影响生产成本。Relma-cel更高的成功率将带来成本领先优势，助力赢得未来的CAR-T市场竞争。

催化剂：1). 新引入项目 2). Relma-cel 2L DLBCL进展 3). CAR-T实体瘤应用。风险：1). 临床进展慢于预期 2). 市场拓展速度慢于预期。

公司简介

药明巨诺是中国领先的细胞治疗公司，目前处于临床阶段。2016年由Juno和药明康德合资成立，已经建立了一个专注血液癌症及实体瘤开发、制造和商业化突破性细胞免疫疗法的一体化平台。核心管线CD19靶点CAR-T疗法relma-cel针对3L DLBCL的新药申请已经受NMPA受理，并获得针对FL的突破性疗法认定。

快速增长的CAR-T治疗市场

肿瘤免疫治疗的主要类别包括细胞免疫治疗、检查点抑制剂、治疗性癌症疫苗及细胞因子。由于肿瘤免疫治疗能够提供持久的缓解，且部分晚期癌症患者对此通常具有良好的耐受性，该治疗的发现及发展已成为全球癌症疗法的重要里程碑。

细胞免疫疗法是肿瘤免疫疗法中的一种，细胞疗法可以分为7类(如上图所示)。其中主要的几种类别包括基因改造型的CAR-T、TCR-T和非基因改造型的NK、TIL。CAR-T通过外周血获取患者T细胞，经过基因改造使T细胞拥有靶向肿瘤相关抗原(TAA)并杀死癌细胞的能力(T细胞表面插入嵌和抗原受体CAR可与肿瘤细胞表面抗原结合，从而激活T细胞消除肿瘤)，再通过体外扩增，静脉输回患者。CAR-T疗法具有特异性、适应性、长效持久性等优势，且对复发难治患者有效、疗程较短、适用于高龄人群。

目前全球市场仅有两款CAR-T产品获批，为凯特和吉利德联合开发的Yescarta和诺华的Kymriah。F&S数据2019年CAR-T市场规模约734百万美元， 预计2024/2030 年将达47 亿/181 亿美元， 2019-2024/2024-2030的复合年增长率为45.3%/25.0%。中国市场目前尚无已经批准的CAR-T产品，预计随着新产品推出，中国市场规模将在2021年达到人民币6亿，2024/2030年达到人民币54亿/243亿元，2024-2030复合年增长率为28.7%。

临床研究显示CAR-T疗法能够持久缓解其他治疗手段难以治疗的B细胞淋巴瘤及白血病。淋巴瘤是涉及免疫系统淋巴囊肿的血液肿瘤癌症，90%为非霍奇金淋巴瘤(NHL)。最常见的NHL亚型是DLBCL、FL、MZL、CLL/SLL以及MCL，仅DLBCL约占NHL发病率的40%。F&S预计中国DLBCL患者2023年/2030年将达24.2万人/29.9万人，2023-2030年复合年均增速3.1%。考虑到中国前线治疗的有效性，3LDLBCL/FL/MCL在中国的目标患者人数为28,700/5,200/3,400人。

Relma-cel安全性优势显著，极有潜力成为同类最佳的CAR-T疗法

CD19和BCMA是CAR-T领域两大热门靶点。目前全球获批的两款CAR-T产品均为CD19靶点。目前中国有11款处于临床阶段的CD19靶点CAR-T产品，其中药明巨诺和复星凯特（从凯特引进的Yescarta）的产品已经递交新药申请。诺华的也处于三期临床。BCMA靶点方面，全球尚无产品获批，国内共4款产品处于临床阶段，传奇生物进展最快，处于临床II期。CAR-T疗法的主要副作用包括细胞因子释放综合症CRs，B细胞发育不良和神经毒性。其中CRs是常见的CAR-T副作用，主要由巨噬细胞释放包含IL-1和IL-6的大量细胞因子，引发炎症，导致发热、低血压、呼吸障碍、癫痫、昏迷甚至死亡。这导致已经上市的两款CAR-T产品遭到FDA黑框警告。一部分患者需要在重症监护室进行CRs治疗，这导致采用CAR-T疗法的隐性成本增加。研究表明针对IL-1和IL-6靶点可以治疗CRs，也已经被FDA纳入CAR-T治疗指引。国泰君安证券认为降低不良事件发生率是目前赢得市场的关键因素。

CAR-T的主要结构CAR设计分为三个部分，一是识别TAA的单链可变区scFv，二是跨膜结构TM，三是细胞内结构域。从CAR结构的改变可以分为五代。第一代CAR直接将抗原结合域直接与TCR恒定链CD3ζ融合，通过CD3ζ来启动激活级联反应。第二代CAR将T细胞共激域CD28或4-1BB融合到CAR的细胞内片段，改善T细胞的激活、增殖、存活。第三代CAR在第二代的基础上再加入一个T细胞共激域4-1BB，改善CAR-T细胞的长期持久性，促进CD8+ T细胞记忆。第四代CAR在第二代的基础上引入了一个共表达的细胞因子，比如IL-12等，能够触发原本由细胞因子诱导的信号，进一步加强T细胞应答。第五代CAR同样基于第二代，添加了激活其它信号通路的共刺激结构域，如IL-2Rβ可以胞内结合SAAT3/5的结构域。

Yescarta和Kymriah均属于第二代CAR结构，分别采用CD28和4-1BB共激域。而药明巨诺的核心候选产品relma-cel基于ARTEMIS技术平台搭建的CAR结构与前两者完全不同。relma-cel将共同刺激成分与抗体TCR和CD3复合物形成的多聚体复合物分开，可以使用为免疫细胞信号自然形成的内部细胞反应及调节机制，通过共同刺激成分的激活强化T细胞应答。公司认为已上市产品的安全性风险主要由于直接将CD3信号域融合或耦合至T细胞共刺激域的表达CAR构建体的T细胞超活化。而relma-cel的结构可以显著的提高CAR-T疗法的安全性。临床试验数据显示Relma-cel 在疗效相当(ORR=75.9%,CR=48.3%)的情况下，严重不良事件发生率显著小于已经上市的CAR-T产品。

国泰君安证券预计relma-cel有望2021年获批上市。参考美国CAR-T产品售价和国内的经济发展水平、国内产业化和市场空间等因素，以及业内意见，预计CAR-T疗法价格将在RMB50万元/剂/年左右，将远低于国外人民币200-300万元水平。

国泰君安证券预计CAR-T疗法的诊断治疗率在目标患者人群中的占比在10%左右。以relma-cel提交NDA的三线弥漫性大淋巴细胞癌(3L DLBCL)测算，2021-2022年目标患者在1,000-2,000人。而relma-cel将凭借其优异的安全性数据,以及良好的医院关系，取得较高的CAR-T市场份额。

研发聚焦流程

改进研发是药明巨诺整体平台的核心部分，公司拥有从发现到临床开发有关产品及流程的全面能力。63名研发人员，其中9名为临床开发。公司大部分研发活动集中于改进流程、使用改良流程开发下一代候选产品。过去药明巨诺主要通过与Juno、优瑞科及Acepodia等合作方的关系获得开发能力，并无进行内部产品开发。中长期计划建立内部产品开发能力，包括通过利用于2020年6月获得优瑞科授权引进的ARTEMIS平台。

销售

CAR-T需要大力宣传，公司计划建立专门的内部销售与营销团队将relma-cel推广至中国各地，目前的营销计划专注于r/r DLBCL，未来会随着临床试验进展而逐步拓展。初步目标是于relma-cel初步商业化时建立一个约60至70人的销售团队，服务覆盖中国约50间设有最佳血液和移植中心的顶级医院。由于这些医院多数是relma-cel的临床试验中心，因而已经有不少医生熟悉其应用。未来三年预计将扩充销售团队至100-120人，覆盖100家肿瘤医院。目前，中国大部分被选为CAR-T疗法临床试验地点的医院为三级甲等医院。由于三级甲等医院拥有优秀医学研发能力、具备资质的人员及充足实验室和设备，因此较有可能获得提供CAR-T疗法的资格。中国拥有大量三级甲等医院(约1,442间)，预期随着更多医院取得提供CAR-T疗法的资格，中国CAR-T市场将会进一步增长。

生产

公司目前每年可以支撑5,000名患者的治疗药物生产，将足以满足公司近几年的发展需求。同时，relma-cel的制造成功率更高。整个DLBCL注册临床试验期间生产relma-cel的成功率为100%，高于Yescarta、Kymriah及Tecartus在注册临床试验期间的总体制造成功率分别为99%、91%至93%及96%。

公司管线

由于relma-cel通过针对CD19抗原治疗三线DLBCL，疗效显著，且具安全性优势，公司相信relma-cel可以治疗同样出现CD19抗原的其他血液癌症，让更多患者受惠。公司目前计划进行进一步的临床研究，目标是向国家药监局提交其他新药申请，以获取将relma-cel用作其他血液癌症（包括FL、MCL、CLL及ALL）治疗药物的批文。此外公司在BCMA 靶点的CAR-T疗法以及下一代CAR-T疗法也处于临床前研究中。另外4项TCR-T治疗肝细胞癌的产品管线也在开发中。

核心团队、架构

公司管理团队拥有多年在国际知名领军药企的管理经验，具备广阔的国际视野，且在技术运营、临床开发、临床研发、商务运营等方面拥有专业知识。

（编辑：赵芝钰）