获顶级药企艾伯维和资本大鳄高瓴双重背书后 天境生物(IMAB.US)携CD47最新临床成果新登SITC国际舞台

在生物创新药的研发与投资领域，创新药物的研发和审评是以临床价值为导向的。而创新生物药企的内在价值，则需要可靠的临床结果来揭开。

半年前，吉利德公司以总金额49亿美元收购了专注研发CD47通路抑制剂的生物技术公司FortySeven后，全球业界意识到，针对CD47-SIRPα通路的创新疗法有望成为继PD-L1之后，肿瘤免疫领域又一片丰饶的新大陆。

而作为这一赛道内最具潜力成为同类最佳疗法的TJC4(lemzoparlimab)，自然就受到了全球医药界和国际前沿投资机构的高度关注。

今年9月，知名跨国药企艾伯维率先与天境生物就TJC4的开发和商业化建立全球战略合作。这项近30亿美元的项目，刷新了中国创新药企产品授权转让纪录。

与此同时，明星机构也争相来投。由高瓴资本牵头组成的投资者财团与天境生物达成了通过私募配售(PIPE)融资4.18亿美元的协议，在打破中国生物科技公司历史获得最大单笔投资记录之时，也吹响了“长期价投”的号角。

如今，天境生物(IMAB.US)携TJC4的1期剂量爬坡试验数据亮相SITC2020大会，用亮眼的研究数据向学界展现自己的研发成果，用创新研发“里程碑”回应全球业界和资本市场的双重期待。

依托差异化创新实现CD47赛道“弯道超车”

对CD47进行阻断，现已被业界公认为破坏癌细胞逃避被检测和攻击的最具开发前景的方法之一。而这一特性也使得CD47与PD-1一样拥有了成为“神药”的潜质。

据智通财经APP了解，目前全球已有超过20家生物技术公司正在开发针对CD47靶点的产品。但迄今为止，还仍未有CD47抗体药物获批上市。其原因在于CD47抗体药物的研发存在一个较高的技术门槛。

由于CD47会与红细胞进行结合，从而在治疗过程中可能会产生严重贫血等血液学副作用，这使得CD47抗体作为癌症治疗手段的研发和临床应用受到阻碍。

这是所有CD47赛道研发公司面临的最大的难题。此前已有全球多家药企的CD47项目都受到此副作用的严重影响，有的甚至停止了开发。

即使是全球临床进度最快的Forty Seven，也仅仅是设计了必须先低剂量再到治疗剂量的方法来减少溶血性贫血，再通过和其他药物联合治疗来加强疗效。但这并未完全解决核心问题。

天境生物之所以存在“弯道超车”的可能，在于公司用相对更佳的方式解决了CD47成药的核心问题。

实际上，天境生物从开始布局CD47药物研发时，就深刻意识到这个副作用带来的严重挑战，因而在其研发之初就做了差异化创新设计。

其创新之处在于，天境生物通过差异化设计和针对性的筛选发现了识别CD47抗原独特表位的单克隆抗体。经深入研究，该表位与红细胞膜表面特殊的糖基化修饰相关，大大降低了与正常红细胞结合，从而避免了常见的血液系统毒性和药代动力学上的“沉没效应”。

而此次天境生物在SITC大会上公布的TJC4(lemzoparlimab)的I期剂量爬坡试验数据，进一步验证了该药在安全性和药代动力学方面的差异化优势。

天境生物此次公布的是lemzoparlimab单药治疗实体瘤的初步数据(20例患者)，每周给药一次，覆盖9个瘤种，共设置了5个剂量组：1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg，包括该单药治疗的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和抗肿瘤活性。

该数据首次证实 lemzoparlimab在人体中使用的安全性，在没有任何预激给药(Priming dose)的情况下，其从最低剂量(1mg/kg)至最高剂量(30mg/kg)范围内均显示出良好的耐受性，所有剂量组中均未观察到溶血性贫血，最常见的不良事件包括疲劳、短暂性轻度贫血，患者血红蛋白仅在第一次给药后出现10%左右的一过性下降，且没有剂量相关性。这与临床前研究的表现基本一致。

另外，本次临床研究中发现，lemzoparlimab在外周血CD3 + T细胞CD47受体上的占有率(RO)呈剂量依赖性增加。每周使用lemzoparlimab 20~30 mg/kg后，外周T细胞上CD47受体的占有率达到最大饱和度。而此次公布的数据表明，lemzoparlimab在给药剂量抵达30mg/kg时并未出现剂量限制毒性，因此其疗效不会受到毒性限制。

这一研究结果对照其他CD47单抗显示出优势。本届SITC年会上，另一CD47抗体产品也公布了单药在实体瘤患者中使用的I期临床数据，其不良反应包括3级贫血和血小板减少症;而研究进展最快的Forty Seven的magrolimab，此前公布的数据也有17%的患者出现3级贫血。

此外，研究还展现出lemzoparlimab单药治疗实体瘤的初步疗效信号。截止到2020年11月10日，入组患者中观察到1例部分缓解(PR)、3例病情稳定(SD)。

PR病例是接受30mg/kg剂量治疗的三例患者中的其中一例。据智通财经APP了解，该例PR患者为一名74岁男性，患有黑色素瘤(肝转移)，此前经过6个月Opdivo单药和Opdivo+Yervoy的联合治疗，经过影像学确认病情进展，入组后接受lemzoparlimab治疗，在第3个周期的第一天出现疾病缓解，目前处于持续缓解阶段。

当前研究观察到的最长持续治疗时间(treatment duration)为280天，入组患者接受的治疗剂量疗程、观察天数及疾病进展等情况如下所示。

此前在其他CD47抗体的临床研究中发现，CD47抗体对实体瘤的疗效十分有限。尽管在项临床试验中仅有1例PR，但这已是迄今为止CD47抗体单药治疗实体瘤的最佳数据。至于具体的响应率数据，则需要确定剂量并扩大样本后通过进一步临床试验得出。

对比目前同类CD47抗体药物在实体瘤治疗中的数据：Fortyseven的Magrolimab在20mg/kg治疗实体瘤或淋巴瘤仅有5%的ORR;ALX148(高亲和力SIRPα融合蛋白)在10mg/kg剂量组治疗实体瘤也未观察到响应(N=15)。

相比之下，出色的安全性以及实体瘤单药有效性数据优势，使得 TJC4(lemzoparlimab)成为CD47赛道内的同类最佳疗法。而凭借这一积极的临床试验结果，这也让市场对该药的未来市场潜能有了更多憧憬。

媲美PD-1 展望千亿市场蓝海

CD47成为肿瘤免疫治疗潜在靶点的理论基础，在于肿瘤细胞会通过高表达CD47来屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。

其作用机理在于，CD47是一种在正常细胞中广泛表达的膜糖蛋白，分子量约为50kDa。当CD47结合到巨噬细胞表面的SIRPα之后，会提供一种“别吃我”信号。当细胞表面的CD47蛋白表达水平较高时，巨噬细胞便会进行规避，从而避免对正常细胞造成“误伤”。

因此只要阻断肿瘤细胞中的CD47与巨噬细胞中的SIRPα的结合作用，启动巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，便可以达到抗癌的效果。

但CD47之所以被认为存在与PD-1一样具备成为“神药”的潜质，在于一项关键的研究发现。这项研究表明，CD47在多种实体瘤细胞及恶性血液瘤细胞上呈现高表达，而且其表达水平与疾病进展呈正相关。这使得CD47通路药物在理论上可以与PD-1药物一样用于多类型癌症治疗。

因此，在解决血液不良反应后，凭借与PD-1相似的广谱治疗特性，CD47抗体药物的治疗市场有望达到与PD-L1市场相近的高度。

以骨髓增生异常综合征(MDS)为例，流行病学显示，仅在美国，MDS的新发病例平均为1.5万例/年，死亡7000例/年;急性髓系白血病(AML)的新发病例则在2.1万例/年，死亡1.1万例/年。以此数据推算，预期美国MDS治疗市场规模将达到10-20亿美元。

展望CD47抗体药物的全球市场预期。参考全球PD-1市场，2019年全球PD-1/ PD-L1市场已超过200亿美元。仅默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康上市的四个PD-1/PD-L1产品，2019年的累计销售额便达到224.32亿美元。

而这也意味着，CD47药物一旦成功获批上市，其全球潜在市场也将达到200亿美元(折合人民币1326亿元)的同等规模。

从市场竞争的角度来看，据不统计，目前全球已有超过20家公司正在开发针对CD47靶点的药物，具体涉及单抗、双抗、融合蛋白和小分子三类，其中有10余款已迈入临床研究阶段。

在海外，目前走在最前列的正是吉利德从Forty Seven收购而来的Magrolimab，此外Trillium、Arch Oncology和ALX Oncology等公司的CD47相关项目也在陆续推进中;而在中国，目前国内申报临床的CD47药物也已多达10款。

但从研发进度来看，在当前全球范围内，涉及CD47药物研发的整体进度较为缓慢，绝大部分仍处在临床前和临床I期阶段。

目前临床进度最快的当属Fortyseven的Magrolimab。不出意外的话，该药将会是全球最早获得批准上市的CD47抗体药物。但值得注意的是，由于其并未切实解决贫血的副作用以及必须和其他药物联用，无法作为单药治疗，所以Magrolimab很难成为同类最佳药物。

而正如上文提到的，在采用差异化创新设计后，TJC4(lemzoparlimab)用相对更佳的方式解决了CD47成药的核心问题，在此次SITC大会上公布的实体瘤单药有效性数据支撑下，TJC4有望超越Magrolimab成为赛道内的“同类最佳”。

随着近年来天境生物不断加强国际交流与合作，其隐藏在CD47研发管线背后巨大的发展潜力不断被挖掘，这家成立仅有4年的创新药研发公司越来越受到全球业界和资本市场的青睐。

创新研发获业界和投资机构“双重背书”

一直以来，天境生物都坚信“创新药物的研发是以临床价值为导向的”，而在公司从创新到价值的转变过程中，国际交流与合作一直都占据着相当重要的位置。

从成立之初到现在，天境生物与全球范围内众多企业建立了合作关系。此外，公司在通过自主开发和引进项目构建具有高度差异化的创新产品管线的同时，还积极对外授权资产，通过合作将产品推向全球，并获得继续开发的资金，以形成良性循环。

2019年9月，天境生物与默沙东达成合作，开展TJC4(lemzoparlimab)和PD-1药物Keytruda联合用药的临床I期试验。值得注意的是，天境生物是目前默沙东在CD47通路研究领域的唯一合作伙伴。

今年9月，天境生物宣布与跨国药企艾伯维达成总价值近30亿美元的战略合作，同样引发了全球关注。

智通财经APP了解到，两家公司宣布就天境生物正在开发的CD47单抗TJC4(lemzoparlimab)达成战略合作，艾伯维从天境获得该药在中国大陆、中国香港和中国澳门以外国家或地区的开发和商业化权益。

这项交易包括1.8亿美元的首付款、首笔里程碑付款2000万美元，后续最高可达17.4亿美元的里程碑付款，以及上市后基于全球净销售额的两位数比例的分级特许权使用费。协议还授予未来双方在CD47相关治疗方案方面扩展合作的权利。

不难看出，先后与默沙东和艾伯维的强强合作，充分说明了两家跨国同行对于天境生物在CD47研发领域的高度认可，更是验证了公司巨大的投资潜力。

就在宣布与艾伯维合作的当天，天境生物还同时公告，已达成通过私募配售(PIPE)融资4.18亿美元的协议。此次投资者财团由高瓴资本牵头，GIC(新加坡政府投资公司)作为重要投资人，另外还包括多家知名的亚洲和美国生物科技投资基金。

据悉，这是过去五年全球生物科技领域最大的融资(不包括有战略投资的融资)，同时也是目前中国国内的生物科技公司历史获得的最大的单笔投资。这不仅将为天境生物带来持续研发所需的资金，而且这些战略投资者也将为公司的发展起到至关重要的作用。

天境生物在一级市场大受欢迎，在二级市场同样是投资者眼中的“香饽饽”。据智通财经APP观察，自今年1月登陆纳斯达克以来，天境生物股价一路走高，已从上市时的每股14美元一路攀升至最高47美元，成为今年股价累计涨幅最大的中国生物技术公司之一。

可见，经过长期的市场磨合，投资者已经对天境生物的投资潜力有了深刻的认知。目前随着TJC4(lemzoparlimab)的创新研发到达关键性节点，天境生物正式进入到创新研发推动估值增长的良性价值释放模式中。待未来天境生物研发管线相继落地，公司估值也定会随之水涨船高。