中金首席访谈：核酸药物时代来临

近年，核酸药物的开发取得了较大的进展，多款药物已获批上市，多款潜在的重磅药物于近期公布了临床数据，核酸药物领域的并购、产品引进的交易也层出不穷，公共卫生事件之后，mRNA疫苗的开发也受到较多关注。什么是核酸药物，主要涉及哪些领域？核酸药物的研究和发现历程是怎样的？它有哪些优势，又面临哪些机遇和挑战？我们邀请到中金公司研究部医疗健康行业首席分析师邹朋，对投资者关心的问题进行解答。

核酸存在所有的生命体中，被认为是遗传信息的载体，用于转录、翻译为蛋白质，这也是遗传中心法则所讲的过程，因此核酸是生物的最基本组成物质和生物学研究的基础物质。

过去大家在设计药物的时候，主要都是在蛋白质层面去设计，寻找一个小分子化药或者抗体对靶点蛋白的功能进行调节。

但随着分子生物学的发展，人们对DNA、RNA的的功能的认知不断完善，人们开始尝试在核酸水平进行药物的设计，即用核酸作为药物去调节目标核酸的水平，从而调节下游蛋白质的表达，即为核酸药物；在核酸药物中，目前大家基本都在用RNA去做药物的研发，所以也被称为RNA药物，或RNA therapeutics。

核酸药物的研究和发现其实经历了一个比较较长的历程了。mRNA作为遗传信息传递的载体于1961年被发现，其由DNA转录而来并指导蛋白质的翻译；1978年哈佛大学科学家发现用一段互补的核苷酸链可以抑制RSV病毒的复制活动，即ASO（antisense oligonucleotide，反义核酸）的概念；1990年Science和Nature分别报道了在体外筛选出可以与目标蛋白分子亲和力较强的RNA链，即为RNA aptamer或者成为RNA适配体；同年发现在给小鼠体内注射mRNA可以使其表达相应的蛋白；1998年第一款ASO药物获批；同年RNAi（RNA interference，RNA干扰）的作用机理被揭示；2004年第一款RNA aptamer药物获批；2018年第一款基于RNAi的药物siRNA（small interfering RNA）获批。

核酸药物的研发经历过低谷。2010年前后核酸药物因为免疫原性和递送系统的问题屡遭挫折，Novartis(NVS.US)和Roche中止了和Alnylam的合作，Pfizer(PFE.US)和Abbott(ABT.US)中止了RNA药物的研究项目，2012年EMA由于肝脏和心血管的副作用拒绝了Mipomersen的上市申请，MSD于2014年将Sirna以低于原收购价的价格出售给Alnylam。

但关键技术的突破促进了核酸药物的发展。其中较为重要的是核苷酸的化学修饰和递送系统的应用，通过对核苷酸进行化学修饰可以提高核酸分子的稳定性并降低其免疫原性，递送系统技术的发展在使得避免核酸药物被核酸酶降解的同时提升其进入细胞的效率。关键技术的突破和持续不断的研究使得核酸药物产业继续蓬勃发展。

小分子化药和抗体药物通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，但可成药的靶点蛋白数量有限。自上世纪80年代后，基于靶点的新药研发逐渐展开，并发现了大量的新药；传统的小分子化药和抗体药物均是通过与靶点蛋白结合而发挥药理作用，靶点蛋白可以是酶、受体、离子通道等。尽管小分子化药有易生产、可口服给药、药代动力学性质更佳、易通过细胞膜等优势，但是其研发受到靶点可成药性（druggable，与靶点蛋白是否有合适的口袋结构、大小、深浅、极性等有关）的限制；据Nature 2018的一篇文章报道 ，人类基因组中共有~20,000种编码蛋白质的基因，其中仅有3,000种是可以成药的，且只有700种有相应的药物研发出来（以小分子化药为主）。

抗体类药物可作用的靶点位置受到限制。在小分子药物之后，以抗体药物为主的生物药逐渐出现，与小分子化药相比，抗体药物可作用的靶点蛋白种类更多，且可通过蛋白质工程技术提升其亲和性降低毒性等。但是抗体类药物拥有分子结构更加复杂、生产成本更高、通常需通过注射给药等劣势，并且抗体药物通常只能与细胞膜表面或细胞外的蛋白质发挥作用，使得其应用受到一定限制。

相比之下，核酸类药物拥有明显的优势。核酸类药物可基于碱基互补原理对表达相关蛋白质的基因进行调节，如ASO、siRNA、miRNA、saRNA等，而非与靶点蛋白质进行结合，且通过合适的递送系统可使其进入细胞内发挥作用，因此核酸药物可避免传统小分子化药和抗体类药物面临的不可成药靶点的限制问题，而且对胞内外和细胞膜蛋白均可发挥调节作用。同时，多数核酸类药物的作用基础是碱基互补配对原则，只需知道靶基因的碱基序列，核酸药物的序列设计就十分容易，化学修饰和递送系统的设计与序列的设计是相对独立的；相比之下，小分子和抗体药物的发现和优化过程中，对活性、PKPD等性质的优化均需要对结构做改动，需要花费大量的工作。

外源核酸药物想要进入体内发挥作用，需要克服重重阻碍，这些阻碍曾经也使得核酸药物的研发遇到难题，但随着新技术的发展，部分难题已经有较好的解决办法。

1）需要避免被快速清除并延长半衰期。这个可以通过PEG化降低肾脏清除速率，或者制成纳米粒结构（通常在10–200 nm），可使其高于肾脏清除的分子量界限。

2）需要避免被核酸酶降解。核苷酸的化学修饰可降低核酸药物对核酸酶的敏感性，制成纳米粒结构可以避免核酸药物在递送过程中与核酸酶直接接触。

3）需要提高核酸药物在组织中的渗透性。纳米粒结构可使得提高核酸药物在肝脏，脾脏或肿瘤等组织中的渗透性。对递送系统进行修饰可以增强核酸药物在靶组织的摄取效率。

4）提高与靶细胞结合和细胞摄取效率。这个通过对递送系统进行修饰（如肽、适配体、抗体等）可以使得核酸药物与特定靶细胞的受体特异性结合。

5）改善内吞体逃逸的效率。现在核酸药物内吞体逃逸的比例还比较低，可以通过对在核酸药物中加入可以增强内吞体逃逸的结构进行一定程度的改善，包括多肽、聚合物、可离子化的脂质等。

我们认为核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。随着临床的推进和相关技术的成熟，近年核酸药物获批速度明显加快，且目前众多不同种类核酸药物正在进入或已经在不同的临床阶段，其适应症也在更加广泛化，甚至治愈部分疾病；我们预计，随着更多困难被克服，将会有更多核酸药物得到临床应用，我们预计核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。

挑战与机遇并存。核酸药物的研发也面临着挑战，目前已经获批的药物的适应症多与肝脏等核酸药物容易聚集的组织相关（low-hanging fruit）或进行局部递送给药，未来应该通过递送技术的改进将其扩展至核酸药物更难到达的组织，以进一步扩展其适应症范围；而且目前核酸药物在细胞摄取效率、靶向递送、内吞体逃逸等方面仍面临着瓶颈，我们预计上述问题的改善将会引导核酸药物的发展进入新的阶段。

核酸药物有很多种不同的技术路线：

最先上市的药物是ASO，也叫反义核酸，也是目前核酸药物领域里面获批药物数量最多的种类，目前已经获批的13款核酸药物中有7款均为ASO类药物，ASO是一种单链、寡核苷酸，通常包含15-25个核苷酸，ASO是通过与互补的mRNA结合使得mRNA降解或组织mRNA的翻译等来起到治疗的作用。

siRNA是核酸药物领域的研究热点之一。自1998年RNAi的机理被揭示之后，RNAi药物的研发在过去20余年中经历了快速的发展，其可以诱导基因沉默的发生，所以被称为siRNA，通常20-25对核苷酸的长度，2018年和2019年分别有1款siRNA药物获批，2020年2款siRNA药物获批，同时还有众多siRNA药物在研发中。

还有mRNA，mRNA在此次公共卫生事件中得到了大家非常多的关注，目前FDA授权EUA的两个新冠疫苗均是mRNA疫苗。理论上mRNA拥有合成任意一种蛋白的潜能，因此mRNA可作为蛋白质补充或替代疗法治疗多种疾病；且一个mRNA可以表达多种蛋白质，从而实现联合用药；在靶点得到确证之后，mRNA药物/疫苗的设计和发现速度非常之快。

此外，还有Aptamer、microRNA、saRNA等路线的核酸药物都在研发中。

好的，1990年，Wolff等人发现在小鼠肌肉组织中注射含有特定基因的质粒DNA或mRNA，小鼠组织局部会产生该基因编码的蛋白产物，此后mRNA药物/疫苗的研发也得到重视。理论上mRNA拥有合成任意一种蛋白的潜能，因此mRNA可作为蛋白质补充或替代疗法治疗多种疾病；且一个mRNA可以表达多种蛋白质，从而实现联合用药；而且在靶点得到确证之后，mRNA药物/疫苗的设计和发现速度非常之快。

目前去看，mRNA的研发多数集中在疫苗领域，有几个原因；1）蛋白替代疗法相比疫苗对蛋白表达量要求更高，而疫苗只需要相对更少量抗原的表达即可激活人体免疫系统；2）蛋白替代疗法通常需要持续性的蛋白表达，因此可能需要频繁给药，而疫苗只需要少数几次即可；3）mRNA分子本身具有免疫原性，更加有利于疫苗作用的发挥；4）蛋白替代疗法需要蛋白质进行正确的翻译后修饰，修饰过程在不同细胞可能有不同的结果，因此需要将mRNA递送至正确的细胞中才能发挥较好的效果，而目前靶向递送还较难实现。

除疫苗外，mRNA作为蛋白替代疗法也在探索中。尤其是使用编码抗体的mRNA进行免疫治疗，多款产品已经进入临床前或临床阶段；相比于每次注射抗体一次性给药，mRNA进入人体后的翻译可持续数天，因此有望降低给药频率；且mRNA可以进入到细胞内，因此可以编码针对细胞内靶点的抗体；同时，mRNA可以编码多种抗体，生产能够编码多种抗体的mRNA比直接生产多种抗体更加简便。