糖尿病领域神仙打架，GLP-1RA赛道战火重燃

本文来自微信号“新康界”。

提起糖尿病治疗领域，必然绕不开全球两大巨头，美国礼来(LLY.US)和丹麦诺和诺德(Novo Nordisk)。礼来上市了全球首个胰岛素，在糖尿病领域持续深耕，从各代胰岛素产品到SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂和GLP-1RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)，同时也拓展至肿瘤、免疫、神经退行、疼痛等领域。诺和诺德以糖尿病药物为主，目前凭借GLP-1RA利拉鲁肽、索马鲁肽(注射、口服)叱咤风云。

礼来和诺和诺德两家公司在糖尿病领域你追我赶，早期是胰岛素，现在是GLP-1RA。此外，赛诺菲(SNY.US)曾经在糖尿病领域占有山头，拥有胰岛素全球销冠Lantus(甘精胰岛素)，但面对激烈竞争，最终于2019年退出糖尿病领域。

目前，全球糖尿病领域呈现出礼来和诺和诺德“神仙打架”的局面。近日，礼来的GLP-1/GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体)双受体激动剂tirzepatide向诺和诺德的索马鲁肽发起了新的挑战。

礼来在研药物挑战索马鲁肽

3月4日，礼来在官网公布了III期头对头临床试验SURPASS-2的结果，数据显示：在每周一次、连续给药40周的情况下，3种剂量的tirzepatide在A1C(糖化血红蛋白)和减肥两个指标上都击败了最大批准剂量(1mg)的注射用索马鲁肽。

SURPASS-2试验是有1.3万例糖尿病患者参与的SURPASS系列III期临床试验的一部分，随机抽取了1879名成人2型糖尿病患者，比较使用tirzepatide和索马鲁肽作为二甲双胍附加药物的疗效和安全性。这些患者的糖尿病平均病程为8.6年，A1C水平基线值为8.28%，体重基线值为93.7公斤。

根据疗效评估结果，相比基线值，最高剂量(15mg)的tirzepatide使A1C减少了2.46%，体重减少了13.1%;最低剂量(5mg)则使A1C减少了2.09%，体重减少了8.5%。与之相比，索马鲁肽使A1C和体重分别减少了1.86%和6.7%。Tirzepatide的疗效呈现出剂量依赖性。

此外，使用最高剂量(15mg)和最低剂量(5mg)tirzepatide的患者分别有50.9%和29.3%的A1C水平减少至5.7%以下，而使用索马鲁肽的患者的相应比例低于20%。使用最高剂量(15mg)和最低剂量(5mg)tirzepatide的患者分别有92.2%和85.5%的A1C水平减少至7%以下，而使用索马鲁肽的患者的相应比例为81.1%。4-6%的A1C水平为没有糖尿病的正常人水平，而对于糖尿病患者，美国糖尿病学会认为A1C水平的控制目标是7%以下，以减少糖尿病并发症的发生。

图表1. 头对头III期试验SURPASS-2的疗效评估结果(点击图片放大)

来源：礼来官网，中康产业资本研究中心(*未达到统计学显著)

虽然礼来tirzepatide的疗效在SURPASS-2试验中全面优于索马鲁肽，然而诺和诺德在数日前公布了一项III期临床试验的结果，2.4mg剂量的索马鲁肽(68周，每周一次)使患者体重平均减少14.9%，优于最高剂量tirzepatide(15mg)的数据。虽然两项试验的患者基线水平不同且治疗时间不同，不能直接比较，但是索马鲁肽有望缩小与tirzepatide的疗效差距。

值得思考的是，在索马鲁肽已经是疗效显著、蜚声中外的明星药品情况下，礼来为何敢冒风险开展头对头III期临床试验?III期头对头试验可以说是药品之间的“贴身肉搏”，几无回旋余地。为何礼来和诺和诺德两巨头缠斗不休，从过去的胰岛素，一路打到现在的GLP-1RA?背后的原因是一致的，那就是相关领域存在重大机会与收益。

两巨头为何竞逐GLP-1RA赛道

糖尿病的主要诱因之一是现代不良生活方式，患者基数巨大且存在不断增长的趋势，而且作为尚无法治愈的慢性疾病，需要患者长期服药，因此糖尿病治疗领域存在极大的未被满足的医疗需求。该领域各类药物层出不穷，口服抗糖尿病药物(OAD)从传统的双胍类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类，到较新的DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂;注射药物从各代胰岛素到较新的GLP-1RA。

GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是人在进食过程中肠道分泌的一种激素，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。GLP-1RA通过激动GLP-1受体来发挥降低血糖的作用，不仅有显著的降糖疗效，同时又有低血糖发生率低的优点。此外，因为GLP-1受体表达的组织不限于胃肠和胰腺，GLP-1RA除了降糖、减少体重，还能降低心血管风险。

图表2. GLP-1(胰高血糖素样肽-1)降血糖的多重作用机制

来源：中华内分泌代谢杂志，中康产业资本研究中心

正因为GLP-1RA的显著优势，美国糖尿病学会(ADA)的2020版2型糖尿病防治指南中推荐有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或有较高患心血管疾病风险的患者优先使用GLP-1RA，当患者有降低低血糖、肥胖等并发症需求时，应首选GLP-1RA。2019年，欧洲心脏协会、欧洲糖尿病研究协会将GLP-1类药物推荐为合并ASCVD或高危/极高危心血管风险患者的一线首选。

糖尿病领域已经是一个非常广阔的市场，再加上与心血管疾病领域的交叉，市场空间给人以无限遐想。事实也证明了这一点，2019年全球降糖药top10中，GLP-1RA占了3席，礼来的度拉糖肽以41.28亿美元居首，诺和诺和的利拉鲁肽以36.3亿美元居于第二位，2018年上市的索马鲁肽以18.6亿美元居于第十位。

2010-2019年，全球GLP-1RA药物销售额的年复合增长率达到了39.7%，而胰岛素、口服药的增长率分别为14.4%和11.7%。2019年，全球主要GLP-1RA药物销售额为105.94亿美元，诺和诺德和礼来两家公司的3款产品占据了91%的份额，诺和诺德更是占据了半壁江山。

图表3. 2015-2019年全球GLP-1RA药物销售额(亿美元)(点击图片放大)

来源：公司公告，中康产业资本研究中心

正因为GLP-1RA是个绝佳的赛道，为了占得一席之地，各家公司开展了激烈的头对头III期试验。先是阿斯利康(AZN.US)一天注射两次的艾塞那肽被诺和诺德一日一次的利拉鲁肽取代，后者很快又受到一周一次的药物的威胁，包括阿斯利康的艾塞那肽微球、礼来的度拉糖肽、GSK的阿必鲁肽。

后来，诺和诺德的索马鲁肽不但在头对头试验中击败度拉糖肽，而且在2019年又上市全球首款口服多肽药物——口服索马鲁肽(Rybelsus)。回到文章开头，礼来的tirzepatide又在头对头试验中击败索马鲁肽。可见，更好的患者依从性是曾经竞争方向，包括长效和口服，而现在则跳出了糖尿病的限制，向减肥、心血管获益拓展。

中国市场上的GLP-1RA

在全球GLP-1RA市场，礼来和诺和诺德“神仙打架”，国内市场则是诺和诺德一骑绝尘。目前，国内已上市7款GLP-1RA药物，包括5款进口产品和2款国产产品。2020年利拉鲁肽在国内等级医院的销售额达到6.69亿元，占我国GLP-1RA市场的90%。利拉鲁肽的领先地位与其最早上市、最早纳入医保密不可分。随着其他5款GLP-1RA药物分别通过2019年和2020年国家医保谈判进入医保，预计未来将实现销售额的快速增长。

图表4. 国内上市GLP-1RA药物及销售额(2019-2020)(点击图片放大)

来源：中康CHIS开思系统，中康产业资本研究中心

结 语

糖尿病是一个市场潜力巨大的治疗领域，其中GLP-1RA药物是增长速度最快的赛道。在全球市场上，礼来和诺和诺德两大巨头凭借长期深入的耕耘，在GLP-1RA赛道已经建立了绝对的领先优势，正在沿着长效、口服、适应症拓展的方向继续前进。国内GLP-1RA药物市场尚处于培育期，随着多款药物纳入医保，以及其他在研药物的陆续获批及入保，预期市场将蓬勃发展。（编辑：mz）