抗癌新药头对头挑战赛，中国新药获胜，这是如何做到的？

以下文章来源于一节生姜 ，作者一节生姜。

2021 年 4 月 28 日，百济神州(06060)宣布 BTK 抑制剂泽布替尼(百悦泽® )在一项头对头全球 3 期临床试验的中期分析中取得疗效(主要终点)和安全性(次要终点)的积极结果，表明泽布替尼为患者带来了更高的疗效与安全性。

这项临床试验，对比的是伊布替尼，治疗的是成年复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 患者。

直接向全球重量级药物发起挑战的泽布替尼，是个什么药?

泽布替尼和伊布替尼，都是 BTK 抑制剂。啥是 BTK 呢?在 B 细胞表面，有一个 B 细胞受体，该受体一旦被激发，细胞里的 BTK 激酶就会被激活。因此，要控制 B 细胞来源的癌细胞，BTK 就是一个药物靶点，而 BTK 抑制剂就是这样的靶向药物，目的是抑制 BTK 靶点的活性，遏制癌细胞的生长。

这两个替尼药物都是 BTK 抑制剂，但区别在于，伊布替尼是全球第一代 BTK，已经上市多年，2020 年，伊布替尼全球销售额高达 53 亿美元;而泽布替尼，是一款新型的高选择性抑制剂，研发者是中国的科学家。

2019 年 11 月 15 日，美国 FDA 批准了泽布替尼，用于复发难治性套细胞淋巴瘤的治疗。它由此成为历史上第一个完全由中国企业自主研发，得到 FDA 获批上市的抗癌新药!

不仅如此，泽布替尼也是第一个获得 FDA 特殊通道认定「四大满贯」的中国新药，先后斩获了 FDA 审评的四张「通行证」：「快速通道」、「突破性疗法认定」、「优先审评」、「加速批准」。

2020 年 6 月，泽布替尼在中国获批，包括 MCL 和 CLL 两个适应症，很快就在年底被纳入了新版医保目录，为中国老百姓带来了更亲民的价格。

而继中美之后，泽布替尼又在阿联酋、加拿大获批，还迅速在全球递交了数十个上市申请，未来可能在 40 多个国家和地区上市。

可以说，泽布替尼第一次让中国现代制药以新药的形象走向世界。

泽布替尼第一次挑战，略有遗憾

泽布替尼对伊布替尼的第一个挑战，是对华氏巨球蛋白血症(WM)的治疗，头对头 3 期临床试验的名字是 ASPEN [1]。

ASPEN 是一项随机、开放标签的国际多中心 3 期临床试验，在欧洲、澳大利亚和美国的 61 个中心开展，共有 229 例 WM 患者入组，是全球范围内迄今为止 WM 治疗的最大规模 3 期临床试验。

研究结果显示，在所有患者中，经 IRC 评估，泽布替尼治疗后有 28.4% 的患者获得了非常好的部分缓解(VGPR)， 而伊布替尼治疗组只有 19.2%。

在安全性方面，泽布替尼也比伊布替尼显示出更好的优势，尤其是房颤等严重不良反应更少发生。

遗憾的是，疗效的有效性是 ASPEN 研究的主要终点，虽然泽布替尼在 VGPR 上显示出了优势，但是差异并没有达到统计学上的显著性(p = 0.0921)，不能通过这个研究就完全得出「泽布替尼优于伊布替尼」的结论，只能说泽布替尼疗效不比伊布替尼差。

ASPEN 本来是一个以优效性为目的的临床试验，很遗憾没有获得完胜，其中的原因，是一代药伊布替尼确实是一个效果很不错的药，要在统计学上显示出泽布替尼的优势，需要更多的参试者样本量。而 WM 正好是一种发病率较小的罕见淋巴瘤，临床上要入组更多患者，实际上并不容易。

泽布替尼第二次挑战，目标：实现完胜

泽布替尼的研发，本来就是为了做「best in class」(同类最佳药物), 从而替代伊布替尼。泽布替尼的研发团队没有止步于第一次挑战的小遗憾。

泽布替尼向伊布替尼发起了第二个挑战，这就是目前公布中期分析结果的 ALPINE 研究。

这项研究治疗的患者是慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。CLL 是成年人中最常见的一种白血病。数据显示，2017 年，全球范围内约有 114000 起新增病例。SLL 是一种非霍奇金淋巴瘤，主要影响免疫系统中的 B 淋巴细胞。抑制 BTK，能够有效地控制这两种疾病。

ALPINE 研究的主要终点是总缓解率(ORR)，即患者治疗获得完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的比例。ORR 越高，治疗效果越好。经研究者评估，与伊布替尼相比，泽布替尼达到 ORR 优效性，差异具有统计意义(p 值=0.0006)。

同时，该临床试验达到了安全性相关的预先设定次要终点。与伊布替尼相比，泽布替尼在患者中引起心房颤动或扑动事件的风险降低，差异具有统计意义。心房颤动或扑动是一种心律失常的表现，可导致血栓、中风、心力衰竭等其他心血管并发症。总体而言，泽布替尼安全性与先前在其临床开发项目中观察到的数据相符。

在刚公布的中期分析数据中，还有这样一句表述：「独立评审委员会(IRC)评估结果表明有更高的 ORR(p 值=0.0121)，由于中期分析预设的严格双边统计边界 p 值要求<0.0099，未能达到统计意义。」

临床试验有两个不同评估标准的结果，以哪一个为准呢?如果按照 IRC 这结果，第二次挑战是不是没有达到完胜了?

并非如此!请注意：这只是中期分析评估结果，ALPINE 3 期临床试验已完成全部 652 例患者入组且正在进行中，该中期分析是在接受至少 12 个月随访的 415 例患者中开展的。随着更多的数据出来，统计学上的差异会更明显，IRC 最终评估结果也可能达到统计意义，显示出治疗的优效性。

此外，对于无进展生存(PFS)，目前的数据也表明泽布替尼展现了比伊布替尼更优的趋势，按公开披露的消息，数据将在 2022 年公布。

全力投入「头对头」挑战试验，制药公司图个啥?

把一款药卖好，有两条路。

一条路是找几个表演艺术家，在各电视台轮番表演。这是一条快捷的路，当然也是一条危险的路，表演也会有演砸的时候，如果研究的投入只是广告费用，那一定会砸出非法的虚假广告。

还有一条路，就是老老实实做研究，在临床试验中比较新药与老药的治疗效果，通过获得优效性的临床试验结果，改写临床治疗的指南，打开全球新药的市场。这是一条正规的路，但却是一条艰难的路。

做头对头的直接 PK，需要花钱买伊布替尼作为对照，仅仅是购买伊布替尼药物，在一个病人身上一年可能就要花掉 10 万美金，两项试验加起来有 600 多人，其中有 300 多患者需要服用伊布替尼，尤其是这类疾病中，患者用药可能长达 3-4 年，所以光是对照药物的费用，就需要花费好几亿美金。

泽布替尼既然已经在中国现代制药史上斩获数个「第一次」，似乎已经有了很多的光环了，为什么还要选择一条艰难的道路，砸下数亿美金去做「头对头」的挑战呢?

因为这是一个国际规则!

在全球市场上，按照规则，对于一个尚无有效治疗药物的疾病，临床试验可以使用安慰剂作为对照，如果显示出有效性，就可以成为标准治疗方案。

而一但有了标准的治疗方案，后续药物开展临床试验的对照组，就需要用标准治疗。尤其是已经有同类一代药物的情况下，新药需要在头对头的比较中，挑战成功，才能成为新的标准治疗方案。

这样一个挑战赛的机制，即可以源源不断地给患者带来有确切疗效的新药，也能把疗效不佳的老药淘汰。

遗憾的是，这虽然是一个国际规则，但之前并不是国内常见的做法。

更常见的是仅仅为了显示出治疗效果，不进行「头对头」临床试验，在测试一款新药的时候，临床试验对照组只是使用安慰剂。在这样的临床试验中，入组对照组的患者等于失去了接受标准治疗的机会，在医学伦理上，是一种对参试者的伤害。同时，新药的研究等于只是原地踏步，不能进步。

如今，国内的临床研究正在逐步与国际接轨，也是近年来由于对新药研究的真正投入，才有了真正的现代新药，也才有能力按照国际规则参加国际竞争，走向世界。

优胜了伊布替尼，泽布替尼也可能成为后来者想挑战和替代的目标，也许在将来有一天，也会被另外一个药物所替代。

但这并不重要。重要的是，在它被替代之前，泽布替尼已经能够延长很多人的生命，这就是科学家为什么要研究更优的药物的原因和出发点。

这就是国际规则。