新股前瞻丨聚焦肿瘤慢病化，思路迪携全球首款皮下注射PD-L1赴港

2020年全球PD-1/PD-L1抑制剂的全球销量达到286亿美元，巨大的品种，往往市场竞争也十分激烈，可以说PD-1/PD-L1是全球药品市场最为激烈赛道之一。日前，乐普生物就凭借着PD-1这款产品向港交所递交招股书，而今又有一家生物企业，靠着核心产品PD-1向港交所递表。

6月30日，3DMedicinesInc.(以下简称：思路迪)向港交所主板递交上市申请，中金公司和中信建投国际为其联席保荐人。

智通财经APP了解到，思路迪产品管线以肿瘤慢病化为思路，核心及候选药物项目达12个，有3款候选药物达到II/III期关键性试验阶段。核心肿瘤免疫管线主要围绕核心资产部署单药/联用肿瘤产品矩阵，包括全球首个皮下注射PD-L1多适应症新药恩沃利单抗注射液;靶向WT1的多适应症肿瘤疫苗3D189，自Aravive公司引进的全球同类首创GAS6诱饵受体3D229。疼痛管理解决方案则包括EP-4抑制剂3D1002，第三代COX-2抑制剂3D1001;下一代核心产品则包含3D185、3D011、 3D197、 3D057以及3D062。

目前公司并未有产品商业化，2019年、2020年以及截至2021年4月30日止四个月，公司净亏损分别为3.20亿、6.35亿和8.30亿元人民币。核心产品KN035(恩沃利单抗)，是全球首个且唯一一个处于BLA阶段的用于治疗泛瘤种的皮下注射PD-L1抗体，有望成为中国首款获批的用于治疗先前接受过治疗的MSI-H/dMMR晚期实体瘤的PD-1/PD-L1抑制剂。

MSI-H为微卫星高度不稳定的缩写形式，而dMMR代表DNA错配修复缺陷。MSI-H/dMMR可在细胞无法修复其分裂过程中发生的错误时发生。正常组织DNA修复系统称为错配修复(MMR)，其可纠正DNA复制发生的错误。然而，由于肿瘤细胞中缺乏MMR基因或复制修复过程中的缺陷，基因突变的可能性会增加。MSI-H高发于多种癌症类型，例如子宫内膜癌(25%)、林奇综合征(16.3%)、结直肠癌(12%)及胃癌(9%)。

泛癌性质推动MSI-H/dMMR药物全球市场及中国市场的增长。弗若斯特沙利文预计，2020年全球MSI-H/dMMR药物市场规模高达17.1亿美元，预期将于2025年达致48.7亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为23.3%，并进一步增至2030年的59.05亿美元。而2020年中国的MSI-H/dMMR药物市场规模为1.54亿美元，预期于2025年达致5.65亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为29.7%，2030年将进一步增长至7.48亿美元。

截至2021年5月31日，FDA已批准三款PD-1单抗用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤，在中国并无任何已获中国国家药监局批准用于治疗曾接受过治疗的MSI-H/dMMR癌症的PD-1/PD-L1抑制剂。

处于临床阶段的共有9家，其中DNA共有三家，三期一家，加上已经上市的三家，针对MSI-H/dMMR这一适应症市场竞争也开始激烈起来。而除了恩沃利单抗为皮下注射方式外，其他8家均为静脉注射。

静脉注射配方对于患者而言不太便利，因为要求频繁注射服务，而若干患者会出现过注射反应。此外，约10%的癌症患者可能不合资格接受静脉注射配方，原因是长期大量药物治疗导致静脉选取有限。与所有获批的PD-1/PD-L1抑制剂相比，恩沃利单抗可采用皮下注射，对患者而言给药更加便利，可提高患者依从性及扩大患者覆盖范围。就针对先前接受过治疗的MSI-H/dMMR晚期实体瘤的适应症而言，恩沃利单抗为首款且唯一一款在中国接受针对泛瘤种的BLA阶段皮下注射PD-1/PD-L1抑制剂。

皮下注射制剂对于传统抗体是一种挑战，原因是有限的溶解度及需要制剂开发。恩沃利单抗的皮下注射配方相比几款传统抗体得到进一步发展，传统抗体需要添加透明质酸酶以有利于皮下吸收。然而，该等配方通常要求相对较大的剂量(2mL以上)，以及几分钟进行给药。作为对比，恩沃利单抗0.75mL(150mg)的完整治疗剂量则通过单次注射给药，剂量通常小于1mL，给药耗时不到30秒。就皮下注射配方而言，每次注射的剂量通常低于2mL，这对用于皮下注射的传统抗体而言在技术上具有挑战性。

受益于该独特的分子结构，恩沃利单抗的分子量只有传统抗体的一半，分子量为约80kDa，相比其他获批准的PD-1/PD-L1抗体，其分子量更小，并具备较好的稳定性和高溶解度，可促进开发适合皮下注射的高浓度制剂。

除了在MSI-H/dMMR这一适应症上适用外，由于MSI-H/dMMR属于泛瘤种，因此公司也将恩沃利单抗选择性地专注其他适应症，例如肝细胞癌(HCC)、尿路上皮癌(UC)、肾细胞癌(RCC)及联合治疗等。招股书显示，一项在中国进行的恩沃利单抗用于治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌的探索性II期临床试验已完成;目前正在进行中的两项关键性临床试验(包括一项在中国进行的用于治疗晚期胆道癌(BTC)患者的III期关键性试验以及一项在美国进行的由公司的合作伙伴TRACON发起的选定类型晚期肉瘤(SC)II期临床试验)中进行评估。另外，在2020年1月16日，恩沃利单抗还被FDA授予晚期BTC孤儿药资格，晚期SC孤儿药资格正在申请中。

值得一提的是，恩沃利单抗从IND阶段推至BLA阶段，思路迪仅用了四年的时间，并且开发全球首款且唯一一款皮下注射PD-L1抗体，也反映出思路迪在研发实力方面不容小觑。或正是上述这些闪光点，使得思路迪近年来融资时获得大批机构的看好，泰格医药、深圳倚锋、先声药业、高瓴资本等纷纷入局。经过近年来的数轮融资后，公司估值高达7亿美金(约合45亿人民币)。

除了大热门的PD-1/PD-L1外，思路迪还布局了CD47，但目前仅在临床1期，其他的产品均为多适应症开发，可以看出思路迪在抗肿瘤方面的打法更偏于“万金油”。不得不说这一策略在抗肿瘤药过度开发的当下，是不错的选择。在商业化方面，目前公司已与国内及跨国知名制药及生物科技公司建立合作关系，如康宁杰瑞、TRACON、SELLAS、Aravive、海和药物、Immune Oncia等。如此来看，尽管PD-1市场红海一片，但思路迪的这套打法依旧能让其从中分得一杯羹。