Nature长文揭秘：新冠Delta毒株为何如此凶险？

近期，全国多地再现新冠疫情。目前公开的病毒基因测序结果显示，此次疫情的“幕后黑手”正是B.1.617.2(Delta)变异株。

最早在印度发现的Delta毒株可谓来势汹汹，正在成为全球流行的主要新冠病毒变异株。与2020年11月在英国发现的B.1.1.7(Alpha)变异株相比，Delta变种潜伏时间更短，传播速度更快。据世界卫生组织统计，目前Delta毒株已传播至全球逾80个国家或地区。

2021年7月12日，广东省疾控中心上传到medRxiv的研究显示，Delta毒株确诊病例的病毒载量是感染原始毒株患者的1260倍。此外，原始毒株在人体内可被检测出来的时间为6天，而Delta毒株仅暴露4天后就能被测出。这说明Delta变种的复制能力更强。

计算机模拟的新冠病毒SARS-CoV-2结构(来源：Nature)

新冠病毒SARS-CoV-2是怎样入侵人体的?Delta毒株为何如此凶险?7月28日最新发表在Nature杂志上的一篇文章带给我们很多启发。

来源：Nature

有数十年对冠状病毒的研究作为基础，科学家们通过19个月的努力，详细描述了新冠病毒入侵人体的过程，期望能从病毒的生命周期中找到破解病毒传播的方法。

新冠病毒的生命周期(来源：Nature)

从S蛋白说起

冠状病毒SARS-CoV-2表面布满凸起的S蛋白(Spike Protein)。S蛋白属于第一类病毒膜融合蛋白，是病毒依附并入侵人体细胞的关键。S蛋白表面包裹着聚糖，可以掩护病毒躲过人体免疫系统的侦查。

S蛋白的结构(来源：Nature)

从S蛋白开始，SARS-CoV-2就表现出比其他冠状病毒技高一筹。拿流感病毒来说，其外部的融合蛋白相对刚性。而SARS-CoV-2的S蛋白非常灵活，可以与三个点铰接，这就使它更易于吸附在人体细胞上。

S蛋白大体上分为3个部分，顶部的受体结合域(RBD)、S1亚基和S2亚基。S1亚基与RBD相连，负责与细胞膜上的受体结合;S2亚基主要促使病毒与细胞膜的融合。

新冠病毒的变异主要出现在S蛋白中。序列出现突变时，会导致RBD更有可能出现在顶端的位置，病毒就更容易进入细胞。Delta变种的S1亚基比Alpha变种出现了更多的突变，仅在RBD中就发生3处突变。使S蛋白与细胞膜上受体的结合能力提高，逃避免疫系统的能力也有所增强。

细胞膜上的两个“叛徒”

SARS-CoV-2又是如何入侵细胞的呢?

这就不得不提到细胞表面的一个关键受体——血管紧张素转化酶2(ACE2)。病毒想要入侵人体细胞，必须借助S蛋白抓住细胞膜表面的ACE2蛋白，并与之结合，才能进入人体细胞“为非作歹”。 也就是说，如果把细胞比作一个房间，那么ACE2蛋白就像房间“门把手”。在SARS病毒中，ACE2蛋白也是病毒与细胞的对接点。而由于新冠病毒RBD的特殊性，它与ACE2结合的强度是 SARS病毒SARS-CoV的2-4倍。而Delta毒株的S1亚基发生了突变，导致S蛋白与ACE2结合的能力更强。 一旦S蛋白抓住了ACE2这个门把手，SARS-CoV-2就立即启动与细胞膜的融合过程，准备“破门而入”。

SARS-CoV-2与细胞膜的融合过程(来源：Nature)

入侵过程中不得不提到另一个关键分子——跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)。TMPRSS2可以在S蛋白的S2亚基上切出一个小口，暴露一系列疏水氨基酸。这些氨基酸迅速隐藏到最近的宿主细胞的细胞膜里。接着，S蛋白像拉链一样把自己折叠起来，迫使病毒和细胞膜融合。 如果把ACE2比作“门把手”，那TMPRSS2可谓是名副其实的“润滑油”。在TMPRSS2和ACE2这两个“叛徒”的帮助下，SARS-CoV-2就顺利入侵人体细胞了。与SARS病毒只能通过组织蛋白酶L利用内吞机制进入细胞相比，这种入侵方式可谓更高效。这也解释了为什么抗疟疾药物氯喹不能阻止SARS-CoV-2的入侵，对治疗新冠肺炎无效。

挟持细胞变成“病毒工厂”

入侵细胞后，SARS-CoV-2开始“为非作歹”。 病毒将自己的RNA注入人体细胞，迅速“攻城略地”。利用细胞质中的核糖体，制造合成自身RNA所用的蛋白质和结构蛋白(如S蛋白)等。接着，病毒开始大量复制自身的遗传物质。那怎样打压宿主mRNA的翻译，使细胞全力支持自己蛋白质的制造呢?SARS-CoV-2有它的高招。 首先，病毒从根源上减少了这种竞争。当病毒到达细胞时，最早翻译的一批蛋白质中有一种叫作Nsp1。这种蛋白非常有意思，它可以在宿主细胞内发号施令，召集细胞内的相关酶，把没有病毒标签的mRNA全部切碎。 其次，当细胞被病毒感染后，蛋白质的翻译量减少了70%。这次的“罪魁祸首”还是Nsp1，它会阻断mRNA进入核糖体的通道，余下的产能全部用于病毒自身蛋白的翻译。 再者，病毒关闭了细胞的报警系统。病毒阻止了人体细胞的mRNA从细胞核进入细胞质的过程，使原本可以提醒免疫系统注意的信号蛋白翻译受阻。 魏茨曼科学研究所的病毒学家表示，这三种机制都不是SARS-CoV-2所特有的。但SARS-CoV-2能同时利用三种机制，且速度之快，效率之高，在所有病毒中几乎是独一无二的。

改造“病毒工厂”

挟持细胞成为“病毒工厂”还不够，病毒刚站稳脚跟，就要对这个“工厂”内外来一个彻底的大改造。 先看细胞外部。病毒的S蛋白会移动到细胞表面，从细胞内破膜而出。此时细胞膜上的钙离子通道被打开，病毒将一种特殊涂层送到细胞外。这种涂层与人体自然融合到一起的细胞(如肌肉细胞)表面上的涂层是一致的。这样，被感染的细胞与邻近能表达ACE2的细胞发生融合，最终甚至能形成包含20多个细胞的合胞体。

表达新冠病毒S蛋白(绿色)的细胞的融合细胞结构(合胞体)，蓝色为细胞核，红色为细胞骨架(来源：Nature)

病毒的最终目的是不断增殖下去，这就需要人体细胞生存的时间尽量长，这也是为什么病毒要让这些“工厂”合并起来。中国医学科学院的科学家团队甚至发现，SARS-CoV-2感染的细胞甚至能与淋巴细胞发生融合来躲避免疫系统的侦查。要知道以前这项技能可是肿瘤细胞才有的。 与此同时，细胞内部结构也发生了巨大变化。内质网、高尔基体、溶酶体等一些细胞器都被病毒一一改造，使人体细胞更适宜它的增殖。还有许多SARS-CoV-2病毒的行为目前没有得到很好的解释，例如为何病毒选择从溶酶体离开细胞，而不是与大多数冠状病毒一致，从高尔基体离开。

再出发

离开细胞时，SARS-CoV-2也有高招让自己变得更容易传播。 其他冠状病毒中，S蛋白的S1亚基和S2亚基之间通常只有一个氨基酸相连。而SARS-CoV-2的S1和S2之间足足有5个氨基酸，这对病毒入侵肺部细胞至关重要。人体细胞中有一种叫作Furin的蛋白酶可以识别并剪切这段氨基酸，暴露出S蛋白上的开放结构域。

电镜下的SARS-CoV-2(来源：Nature)

还记得前面提到的病毒进入细胞的帮凶TMPRSS2吗?有了Furin的切割，TMPRSS2对S蛋白的二次切割才会更高效。这样一来，S蛋白与ACE2的结合能力更强，进攻人体细胞也更容易了。

科学家们发现，相比于其他冠状病毒，SARS-CoV-2经过Furin加工过的S蛋白比例有明显上升。SARS病毒中这一比例只有不到10%，新冠病毒的Alpha变种中上升为50%左右。而在高传染性的Delta变种中，这一比例高达75%。

比起传播能力的增强，更让人忧心的是病毒变种是否会受影响疫苗的有效率。7月21日，由英国公共卫生部完成，刊登在顶级医学期刊NEJM的一项研究显示，研究调查的两种疫苗预防Delta变种感染的有效率稍有下降，但在两剂接种完成后，仍能提供较好的保护效果。

来源：New England Journal of Medicine

具体来说，研究结果显示，接种完两剂mRNA疫苗BNT162b2(开发商：辉瑞/BioNTech/复星医药)后，预防有症状Alpha变种病毒感染的有效率可达93.7%，针对Delta变种的有效率仍有88.0%。接种完两剂腺病毒载体疫苗ChAdOx1 nCoV-19(开发商：阿斯利康/牛津大学等)后，预防有症状Alpha变种病毒感染的有效率达到74.5%，针对Delta变种的有效率为67.0%。

小 结

面对SARS-CoV-2，我们仍有很多未知。期待在全球科学家的共同努力下，我们能够早日揭开SARS-CoV-2及其多种变体的真正“软肋”，找到打败COVID-19的制胜之道。

本文选编自“医药魔方Pro”，作者：海默；智通财经编辑：魏昊铭。