半年内诞生两家千亿美金公司！mRNA疗法：被疫情催熟的超级赛道

疫情犹如一剂催化剂，让mRNA技术迎来了历史性的发展机会。

2021年8月4日，mRNA新冠疫苗研发公司BioNtech股价大涨，市值首次突破1000亿美金。你或许没有想到的是，在2019年末公司市值还不到50亿美金。

短短2年时间内，市值就发生天翻地覆的还有Moderna。2019年末，Moderna市值同样在50亿美金左右;截至昨日收盘，Moderna市值1605亿美金。这足以让其在美股医药公司中排名第十。

两家公司市值大爆发，业绩是核心驱动因素。仅在2季度，BioNtech疫苗收入就超过50亿欧元。

辉瑞Q2财报预测，其与BioNtech合作开发的mRNA新冠疫苗，今年销售额将高达335亿美金;Moderna预计其mRNA-1273新冠疫苗今年销售额将达到260亿美金。

不出意外，两者都将刷新“药王”阿达木保持的年度销售额记录，成为历史上最畅销的药物之一。

不过，市场之所以追捧两家公司，不仅仅是mRNA新冠疫苗销售的强势表现，更核心的，还是mRNA技术未来的想象空间。

/ 01 / “医学的未来”

“医学的未来是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一个电脑程序，你可以对其进行编程，以执行所需的任何操作。你甚至都可以变成蝴蝶。”疫情之下，科技狂人马斯克也关注到了mRNA技术的“魅力”。

当然，马斯克的表述略显夸张。人类要想变身为蝴蝶，显然还不现实。不过，“狂人”的表述也不完全错误，“mRNA治愈一切”，听起来倒有可能。因为，mRNA技术或许可以将我们的身体，变成“制药工厂”。

mRNA的中文名称为信使RNA，其核心工作是传递信息：在细胞里，它将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂，指导蛋白质的合成。简单来说，mRNA传递的是合成蛋白质需要的“施工图”。

众所周知，在我们人体内，各类蛋白质才是能够左右表象的物质，例如抗原、激素。这也意味着，理论上我们可以设计mRNA药物或疫苗，让人体细胞制造相应的蛋白质，以起到治疗或预防效果。

mRNA疫苗的原理便是如此。其将新冠病毒基因片段直接导入动物体细胞内，通过宿主细胞的蛋白质合成系统产生抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防的效果。

正如上文所说，mRNA技术的应用不仅限于疫苗。当下因为新冠疫苗而名声大噪的BioNtech，将其布局概括为今天、明天、未来三个阶段：

“今天”对应新冠疫苗，“明天”对应取代传统药物的产品，“未来”的布局，包括mRNA扩展到自身免疫、再生医学等更广泛的治疗领域。

显然，mRNA技术的想象空间，是无限的。实际上，mRNA技术的“魅力”不仅限于此，与传统药物相比，mRNA技术具有研发周期更短的特点。

毕竟，传统药物研发需要“盲人摸象”，去找到未知的分子式，而mRNA技术只需提取相应的基因序列即可。

以新冠疫苗研发为例。相较于传统活疫苗5-6个月的生产周期，mRNA疫苗只要有了病毒的基因序列，有望在40天内完成疫苗样品的生产制备。这也是在病毒不断突变产生免疫逃逸的情况下，mRNA疫苗被看好的原因。

mRNA犹如一把人类基因库大门的钥匙，只要能够成功掌握它，就能够快速利用人类的自身基因去消灭疾病。

/ 02 / 脱颖而出的关键所在

尽管mRNA疗法看上去很美，但要想落地难度不小。

mRNA可不是一种可以就被轻易驾驭的分子，极容易被皮肤和空气中的RNA降解酶破坏。

更重要的是，即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内，它也会引起一系列免疫反应，就像是身体在对抗病毒入侵一般。在体内存活都难，更不要说用它去治病了。

也正因此，在2005年之前，没有人相信mRNA疗法能够成功，潜心研究这项新兴技术的匈牙利科学家卡塔林卡里科还曾因长期无法获得政府扶持基金而惨遭降职，错失晋升全职教授的机会。

但卡塔林没有放弃，也最终找到了突破的办法。2005年，卡塔林和好友法尼亚教授的免疫学家德鲁发现，当mRNA组成成分之一的尿苷经过修饰后，能够成功逃避人体免疫系统的识别，由此让市场看到了mRNA疗法的可能。

正是看到了mRNA药物的可行性，大众才逐渐将目光聚焦于这一领域。如今的新冠疫苗龙头BioNTech和Moderna也是受到卡塔林的启发后，才分别在2008年和2010年成立。

就当下而言，任何一家从事mRNA技术研发的公司，要想“胜出”必不可少的就是要掌握mRNA序列的修饰技术：

可以是对其特征序列区域的优化，甚至对碱基的化学结构优化，只要能大幅延长其半衰期，降低免疫原性，使mRNA序列更高效地表达抗原蛋白。

“修饰”技术，也是BioNTech和Moderna两家公司脱颖而出的关键所在。当前，Moderna公司有一系列保护RNA核苷酸的修饰方式。

BioNTech公司针对传染病的mRNA设计技术已经开发了3种类型:含尿苷的mRNA、核苷修饰的mRNA和自扩增mRNA。

当然，两家公司胜出的原因，不仅限于此。mRNA的核心壁垒，除了修饰技术，还有一个更为重要的“命门”需要掌握。

/ 03 / 全球都被“卡脖子”的递送系统

尽管卡塔林解决了mRNA的免疫原性问题，但没有解决的难题是，如何成功进入细胞质。

通常mRNA的大小为300-5000kDa，属于大分子。在不破坏细膜的前提下，进出细胞的唯一路径只有胞吞作用。在此之后，吞入的胞外物质会被运送至溶酶体消化，从而释放其中的小分子物质。

基于此，为了让mRNA能够完成转录和翻译，就必须让mRNA逃离与溶酶体结合的命运。也就是说，运送mRNA的载体必须能够进入细胞质，而且还需要在与溶酶体结合前发生破裂，释放出其中的mRNA。

这一背景在，“载体”应运而生。现阶段，LNP是mRNA疗法最主流的递送系统，可以说是一款药物研发的关键。

科学家们用了十年时间，终于找到了将mRNA送入细胞的方法，那就是载体脂质纳米颗粒(简称LNP)这个运载火箭。

由于LNP均是由脂质分子构成，这与细胞膜的成分类似，因此LNP能够顺利进入到细胞膜中。

另一方面，细胞质中属于酸性环境，这会导致LNP部分脂质的头部质子化，呈现阳离子形态，与其他阴性离子态的脂质分子相吸引，尾部张开。从而释放出蕴藏其中的mRNA。

然而，如此重要的关键载体，却几乎被一家加拿大医药公司Arbutus所垄断。

“mRNA国际三巨头”CuerVac、Moderna、BioNTech中，仅有Moderna拥有自主研发的脂质纳米颗粒技术，CureVac和BioNTech的LNP技术均为许可引进。

而Moderna研发的技术，也被Arbutus指责：侵权。双方展开了激烈的专利大战。

虽然各家公司也都在研发新的载体技术，但截止目前落地的LNP技术并不多。有个夸张的说法是，如果没有Arbutus的许可，那么全球超过一半的临床药物，都无法进行。

显然，递送技术，是限制mRNA发展的瓶颈，但也是后来居上的关键。一款合适的递送系统，需要满足安全、有效等诸多特征。

目前各种递送系统虽然已经优化许多，但并不能全部满足安全、有效等要求。目前的LNP递送系统，或多或少都会产生一定的肝脏毒性。

此前，Moderna 最初使用的脂质体技术会激活强烈的炎症反应和肝毒性，直接导致了早期产品线的失败。

这也意味着，谁能研发出更优秀的递送平台，就更有可能收割市场。这也给了国内企业追赶的机会。

/ 04 / 国内企业的机会

与海外巨头相比，我国的mRNA行业起步要晚许多，但也已经诞生了不少初创公司。2015年至今，已经有10余家从事mRNA的国内成立。

新冠疫情爆发以来，也掀起了疫苗的开发热潮。截至目前，艾博生物、斯微生物是国产 mRNA 疫苗进展最快的两家企业。

其中，艾博生物的mRNA疫苗已经处于临床三期阶段;斯微生物的mRNA疫苗则是处于临床一期阶段。

虽然在创新药研发领域，我国还相对落后，但在mRNA领域与海外玩家同台竞技的可能性不小。毕竟这一领域的创业者，基本都有海外“深造”经历，对于mRNA技术相对不陌生。

艾博生物虽然成立于2019年，但其CEO英博博士曾是Moderna的核心人员。在Moderna使用Arbutus的授权前，其曾独立研发过LNP平台，而英博正是当时的关键人物。所以，在载体平台层面，艾博生物很可能具备绕开卡脖子专利的能力。

而从研究领域来看，国内企业也不仅限于疫苗，也兼顾其他传染病、肿瘤免疫以及罕见病。例如斯微生物基于mRNA技术平台，还涉及癌症疫苗、传染病疫苗等多个领域。

如果说，疫情催化了全球mRNA行业的加速落地，那么同时他也让国内资本看到了mRNA疗法的潜力，中国mRNA的资本种子其实已经种下。

只不过，市场需要对这个种子的萌发多一点耐心。

本文编选自“氨基君”；智通财经编辑：文文。