葛兰素史克(GSK.US)、艾伯维(ABBV.US)都在开发，贝达药业等加速推进，BET抑制剂的开发潜力有多大？

近期，BET抑制剂药物研发陆续迎来新进展，包括贝达药业、加科思药业以及文达医药等多家中国公司的在研BET抑制剂取得新的研究进展。科学家对BET这一靶点的探索已有20多年，尽管全球范围内尚无BET抑制剂获批上市，但相关临床研究正在快速推进。那么，BET抑制剂用于疾病治疗的作用机理是怎样的?目前BET抑制剂研发进展如何?下一步的研发方向又有哪些?

与多种疾病相关，超40项癌症相关临床研究

提到BET，不得不先提溴结构域(bromodomain，BD)。BD于1992年首次发现于果蝇的brahma基因中，是一类由约110个氨基酸组成的、能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的高度保守的蛋白结构域。而含溴结构域蛋白可以被划分为八大家族，其中BET正是目前被研究较多的一个家族。

▲BET蛋白结构(图片来源：参考资料)

BET蛋白家族包含四个异构体：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。而每个家族成员均含有两个在序列上高度保守的溴结构域(BD1、BD2)和一个超末端结构域(ET)。其中BD1和BD2识别并结合KAc从而发挥生理作用，ET结构域与辅助因子相互作用。目前进入临床开发的一些BET小分子抑制剂就是通过模拟乙酰化的赖氨酸结构来结合KAc口袋，阻断BD1或BD2与KAc结合。

BET家族蛋白能够通过其溴结构域与乙酰化的染色质结合，从而在表观遗传学水平上对基因表达进行调控。随着研究的不断深入，研究人员发现，BET蛋白家族通过调控细胞周期、增殖分化、凋亡自噬等生物学过程，在许多肿瘤的发生、发展中起着重要作用，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌等。此外，它们也参与肥胖、肺纤维化、慢性阻塞性肺病、癫痫等众多疾病的发生和发展。

因此，BET蛋白家族被认为是表观遗传领域的新型治疗药物靶点。目前，一系列BET抑制剂正在临床试验中检验它们治疗包括白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨髓瘤在内的多种癌症的疗效。根据2021年2月发表在Journal of Medicinal Chemistry上的一篇综述，截至2021年1月，在ClinicalTrials.gov网站登记了涉及17个在研BET抑制剂的超过40项癌症治疗相关临床研究。其中大多数为1期或1/2期临床研究，且主要集中在癌症治疗领域，其中部分已终止或尚未开始招募。

▲BET抑制剂在癌症领域开展的相关临床研究(图片来源：参考资料)

新型BET抑制剂正在开发中

由于BET蛋白家族四个亚型具有高度同源性，发现高亚型选择性的BET抑制剂极具挑战。之前报道的大多BET抑制剂对BD1和BD2具有相似的亲和活力，因此被称为泛BET抑制剂，在临床上被用于肿瘤和免疫性炎症的治疗。根据公开资料，这些BET抑制剂主要包括二氮杂及其衍生物(JQ1、IBET762、OTX015)、喹啉酮类及其衍生物(PFI-1、RVX-208)、异噁唑类(IBET151)、四氢喹啉类(IBET726)、萘啶类等。

前述综述文章总结指出，BET抑制剂在临床开发中面临多方面挑战：一方面，一些BET抑制剂在临床试验中表现出毒性，包括剂量限制毒性;另一方面，一些BET抑制剂的抗肿瘤活性比在临床前研究中观察到的低，这可能是没有选择到可能受益于BET抑制剂治疗的患者;此外，耐药问题的出现也减弱了BET抑制剂的疗效。

为了解决这些问题，开发高亚型选择性的BET抑制剂是目前的新方向。前述综述文章也指出，当下选择性BET抑制剂是主要的开发方向，包括BD1选择性抑制剂、BD2选择性抑制剂以及BRD4选择性抑制剂等。BD1和BD2虽然具有高度同源性，但对乙酰化组蛋白肽靶序列的识别模式不同。

比如，化合物JQ1作为较早被报道的BET小分子抑制剂之一，其作用的疾病范围广泛，但由于它在细胞中半衰期短、用量较大，在治疗过程中毒性较大，研究者们开始在JQ1的基础上进行优化改造，进一步得到了药效持久且抑制活性较好的选择性BET抑制剂。例如，Constellation Pharmaceuticals正在开发的CPI-0610(pelabresib)就是在JQ1的基础上，用苯环替换代谢不稳定的噻吩环改造而来的化合物。据悉，它对BD1的抑制活性是BD2的6倍以上。2019年，CPI-0610在一项2期临床试验中显示出对骨髓纤维化患者的良好活性。目前该在研项目已启动全球3期临床，检验其与JAK抑制剂联合治疗骨髓纤维化的疗效。

目前，也有多个BD1选择性抑制剂被报道。例如葛兰素史克(GSK.US)的GSK778，对BD1的亲和力比BD2高130倍，进一步改造得到的GSK789，对BD1的选择性是BD2的1000倍以上。

基于艾伯维(ABBV.US)的泛BET抑制剂ABBV-075改造得到的ABBV-744是一款高效的BD2选择性抑制剂，对BD2的选择性比BD1高300倍以上。临床前研究显示，改造后的ABBV-744可以一定程度改善耐受性。目前，该候选药物处于1期临床试验，开发用于实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗。

与此同时，特定靶向BRD4的抑制剂也正在出现。研究观点指出，提高BRD4抑制剂在特定生物过程和疾病进程中的选择性非常重要，尤其是对于癌症和炎症的治疗。

此外，针对BET的一些双靶点抑制剂也在研究中。还有一些针对BET蛋白家族还有一些新型治疗技术和治疗方式在探索，其中较有代表性的是蛋白降解疗法PROTACs。在目前公开报道的PROTAC化合物中，有不少候选药的靶点正是BRD4。不过，这方面的探索尚在早期，治疗潜力还有待进一步的临床验证。

中国多款在研BET抑制剂研究进展

在BET抑制剂领域，中国目前有多家公司在开展相关产品的研发。贝达药业近日宣布，其BET抑制剂BPI-23314片的第三个临床试验申请获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，拟开发适应症为恶性血液系统肿瘤(包括但不限于MF等骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合症)。此前，该药已获批开展单药用于恶性血液系统肿瘤(急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤)和用于晚期恶性实体瘤的临床试验。

临床前数据显示，BPI-23314不仅能抑制BET相关多种癌症基因表达及降解靶蛋白BRD4，还能有效抑制炎症相关信号通路活化和炎症因子的表达。针对血液瘤的早期临床结果显示了其良好的安全性和PK性质，有望提供一种靶向降解蛋白的新分子。

另一款来自文达医药的NHWD-870 HCl片，也是一款靶向BRD4的选择性抑制剂，已在中国获得两项临床默示许可，拟开发用于治疗晚期复发非霍奇金淋巴瘤、皮肤/粘膜黑色素瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌等。根据2020年4月发表在Nature Communications上的研究结果，NHWD-870 HCl片在不同的小鼠肿瘤模型中表现出强抗肿瘤活性。近期，文达医药宣布获得1亿元A轮融资，将继续推进该在研项目的抗肿瘤临床试验开展。

加科思药业管线中也有靶向BET的在研产品。其BET抑制剂JAB-8263正在中国和美国同步进行针对实体瘤的1期临床试验。临床前研究显示，JAB-8263对多种实体瘤和血液瘤均能发挥抗肿瘤作用。

除了癌症，BET抑制剂在其他疾病领域也有望发挥作用。如Resverlogix公司研发的针对BD2的选择性BET抑制剂RVX-208已进入3期临床。早前，FDA曾授予RVX-208突破性疗法认定，针对近期出现急性冠状动脉综合征的2型糖尿病患者主要不良心血管事件的二级预防。值得一提的是，海普瑞拥有该创新药在大中华区的独家开发和商业化权利。

总之，科学家们针对这一领域的探索还在进行中。例如近期发表在《自然》子刊的一项研究表明，相比单一疗法，BET抑制剂联合MDM2抑制剂治疗急性髓系白血病(AML)的效果更明显，能显著加快癌细胞死亡。

随着对BET的研究不断深入和完善，相信会有更多高活性和高选择性的BET抑制剂被设计和开发，期待这一靶点今早取得临床研究新突破，早日为患者带来全新的治疗选择。

本文选编自“医药观澜”，智通财经编辑：庄礼佳。