云顶新耀(01952)超5.6亿美元引进！百济神州(06160)等均在研发，新一代BTK疗法为何备受青睐？

9月17日消息，信诺维医药、中国抗体制药(03681)与云顶新耀(01952)就新一代BTK抑制剂达成全球独家合作协议，涉及金额高达5.6亿美元。这是BTK靶向疗法领域近期迎来的又一进展。不久前，百济神州(06160)BTK靶向蛋白降解剂已在美国启动临床研究。另外，默沙东（MSD）强力可逆性BTK抑制剂已在中国获批临床，和黄医药新一代BTK抑制剂也已进入IND申报阶段。

BTK是一个久经验证的B细胞恶性肿瘤靶点。全球范围内，已有5款BTK抑制剂成功研发并上市，用于多种B细胞恶性淋巴瘤和免疫疾病的治疗。从临床未竟需求出发，BTK靶向疗法仍在不断迭代，以期在持久疗效，降低毒副作用，克服耐药性等方面取得不断进步。今日，我们就来看看这个领域的新一代产品都是如何应运而生的。

从20年一款到1年一款

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员。它是B细胞抗原受体（BCR）信号通路的关键组成部分，也在巨噬细胞Fc受体（FcγR）信号通路中发挥作用。然而，当BTK失去作用时，BCR信号不足以诱导B细胞的分化，这可能会引起严重的免疫缺陷疾病。反之，当BTK过度活跃时，同样会给机体带来病变。

可逆的BTK抑制剂与靶点结合示意图（图片来源：参考资料[3]）

例如，礼来（Eli Lilly and Company）旗下Loxo Oncology开发的LOXO-305，就是一款非共价BTK抑制剂，该候选药旨在克服对共价BTK抑制剂产生的耐药性。它对BTK C481突变体具有抑制活性，其非共价抑制机制让它在BTK周转率高的情况下，仍然可以抑制BTK的活性。目前，LOXO-305正在套细胞淋巴瘤患者中开展3期随机试验。

由ArQule公司开发MK-1026（ARQ 531）也是一款口服、强力可逆性BTK抑制剂，它不但可以抑制野生型的BTK，还可以抑制BTK的C481S突变体。因此，MK-1026有潜力克服肿瘤对已有BTK抑制剂产生的耐药性。2019年12月，默沙东宣布以27亿美元收购ArQule公司，从而获得了包括MK-1026在内的多款产品。目前这款BTK抑制剂已在中国获批临床，在全球处于2期临床开发阶段。

在中国，烨辉医药已于2020年3月与Carna Biosciences达成协议，成为新一代非共价结合可逆的BTK抑制剂BN102（AS-1763）大中华区的独家授权企业。BN102是新一代、强效的、严格筛选的非共价结合可逆的BTK抑制剂，对野生型BTK和C481S突变型BTK均表现出了较强的抑制作用且有更好的选择性，预期有潜在更好的疗效和更少的脱靶毒性。目前，BN102正在进行IND申报前动物实验和制剂开发阶段。

超5.6亿美元，新一代可逆共价抑制剂被看好

与前述非共价结合的可逆BTK抑制剂不同，文章开头提到云顶新耀最新引进的这款代号为XNW1011（SN1011）的候选药，则是一款第三代可逆共价BTK抑制剂，其设计在治疗类风湿关节炎、天疱疮及系统性红斑狼疮长期用药方面具备更高选择性及更好的疗效。

在这次合作中，信诺维医药、中国抗体制药将XNW1011全球范围肾脏疾病领域开发和商业化的权力授权给云顶新耀。超5.6亿美元的合作背后，XNW1011为何如此被看重？

根据中国抗体制药早前公开资料，由于传统BTK抑制剂受作用机理的制约，其因靶点亲和力不足及缺乏选择性而被证实不适合用于治疗慢性疾病，且大多数被当作治疗肿瘤的药物。据介绍，XNW1011是通过合理药物设计方法开发的新一代可逆共价新化学实体，通过共价可逆模式与BTK活性位点结合，在BTK活性抑制方面显示出较高的亲和性及选择性。

XNW1011作用机制（图片来源：参考资料[5]）

具体而言，一方面，XNW1011结合因其共价性质产生的高亲和性确保了强大的BTK抑制作用，可逆共价结合让抑制剂在大约6小时内从BTK活性位点脱离，避免了对BTK过长抑制导致不良副作用及毒性。另一方面，XNW1011通过合理的药物结构设计，对结构类似的非BTK酪氨酸激酶展现出极低或没有交叉反应性，从而赋予该分子对BTK的高选择性。而交叉反应性和不可逆共价结合，是导致许多BTK抑制剂被观察到高毒性的主要因素之一。

经临床前研究结果证实，XNW1011是一种有效的BTK抑制剂，耐受性好且适合长期用于治疗B细胞相关的自身免疫疾病。在已经完成的1期试验中，它也展现了较好的安全性和药代动力学特性。目前，XNW1011正在进行肿瘤适应症的临床试验，并正准备开展多个适应症的临床2期试验。

更多新一代BTK抑制剂正在开发中

在众多正在开发的新一代BTK抑制剂中，还有一类引人注目的是有望克服血脑屏障的候选产品。这有望为发生在中枢神经系统的疾病、脑损伤等患者，提供潜在治疗手段。

例如，诺诚健华已获批上市的奥布替尼，就可以透过血脑屏障，具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞的功能的潜力，有望为所有多发性硬化（MS）亚型的疾病进展提供有益的临床价值。目前，该产品正在多国针对复发缓解型多发性硬化患者开展2期临床研究。今年7月，渤健（Biogen）通过与诺诚健华达成合作，获得奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权利。

再如，赛诺菲（Sanofi）通过收购Principia Biopharma获得的SAR442168，也是一款可穿越血脑屏障的口服BTK抑制剂。据悉，这是一款有望成为靶向MS患者脑损伤起源的改变疾病进程疗法，目前赛诺菲已在中国启动一项国际多中心3期研究。

此外，来自罗氏（Roche）的可逆性、非共价BTK抑制剂fenebrutinib，也是一款能够穿越血脑屏障的产品。它不但能够抑制B细胞的激活，而且能够抑制血液中包括巨噬细胞和小胶质细胞在内的髓系细胞的激活，从而可能同时降低在MS患者中出现的急性和慢性炎症。目前，罗氏已经启动两项3期临床试验。

从不同代的BTK抑制剂研发进展可以看出，新一代BTK抑制剂不仅要表现出良好的疗效，而且要在安全性和耐受性上更胜一筹。除了提高共价不可逆BTK抑制剂的特异性以外，开发可逆性新型BTK抑制剂以克服耐药、不良反应等问题，以及开发能够穿越血脑屏障的新一代产品、BTK靶向蛋白降解剂等，都是目前该领域的重要研发方向。限于篇幅有限，本文不再一一介绍其它在研产品。

我们也期待这些不断创新的BTK靶向疗法，能够在临床研究中取得更多突破性进展，早日满足临床未竟需求，让更多患者能够获益于此。

本文选编自“医药观澜”微信公众号；智通财经编辑：刘岩。