新冠口服小分子业务带来的投资机会

一、全球新冠疫情进展更新及突变情况

全球新冠疫情态势依然严峻，但未创出二次峰值。截至10月3日，全球累计确诊新冠肺炎病例2.34亿例，累计死亡病例已超479万例。自7月以来全球单周新冠确诊病例数持续维持在300万以上，单周新冠死亡人数稳定在5万以上。美国作为全球确诊、死亡病例数最高的国家，在9月中旬达到疫情最高峰后目前出现了小幅度回落，本周全美确诊超76万例，死亡超1.3万例。与此同时，土耳其、菲律宾等国的疫情严重程度正在逐渐加剧。

新冠人畜传播值得警惕，芬兰启动新冠疫苗动物注射计划。值得注意的是，新冠疫情暴发以来，丹麦、美国、意大利、荷兰等国已报告貂养殖场发现新冠病毒。新冠病毒是由人类传染给貂，继而在貂之间互相传播，并有再次向人类传播的风险。10月1日，芬兰宣布将为全国的养殖貂注射实验性新冠疫苗FurcoVac，计划在明年1月底前完成接种。FurcoVac疫苗是目前欧洲唯一供水貂使用的新冠疫苗，芬兰预计投入50万剂疫苗用于此次接种。

图1：部分重点国家每周新增新冠确诊人数及死亡人数

资料来源：Our World in Data。数据截至2021年10月03日，中信证券研究部

Delta株目前仍然是全球占据领先优势的主流毒株，占比已超90%。福建省疫情防控新闻发布会上公布我国本次福建莆田、厦门、泉州和漳州四地的新冠疫情是由新冠病毒双突变株B.1.617.2(Delta)引起，均属于同一传播链。目前，全球超90%的COVID-19均为Delta导致。虽然Delta株依然是目前全球绝大多数国家新冠疫情的主要流行株，但目前其他多型被WHO指定为“需要警惕的变异毒株”，例如Lambda、Mu和Eta等仍在持续传播。

仍需警惕多种新型突变株，例如Lambda、Mu和Eta。根据全球共享流感数据倡议组织数据，截至9月，秘鲁和美国是检测出“Lambda”毒株病例最多的国家。新冠变异毒株“Mu”已经蔓延至全球超40个国家，共记录了超过5000个Mu毒株序列，其中约半数为美国报告的感染病例，其次是哥伦比亚。同期，日本、哈萨克斯坦陆续宣布国内首次发现新冠病毒“Eta”变异株感染病例，该变异毒株已经遍及以欧美为中心的70多个国家。虽然从全球流行的情况来看，Lambda、Mu和Eta变异毒株虽然目前都仅有0.1%左右的流行占比，但WHO认为这三种变异株都可能具有较高的传染力，并弱化新冠疫苗的保护效果。

图2：全球疫情严重地区/国家新冠病毒突变株及野生型病毒占比变化情况

资料来源：Covariants，中信证券研究部。数据截至2021年10月03日

二、新冠治疗药物相关总结：默克口服小分子药物有望使得疫情流感化趋势进一步确认

默沙东(MRK.US)新冠药物III期临床取得积极中期结果，住院/死亡率降低50%。10月1日，默沙东公布Molnupiravir治疗轻度至中度新冠肺炎患者的三期临床中期数据，该药物使新冠感染者的住院或死亡风险降低了约50%，死亡率降至0。试验共评估了775名患者的数据，试验组和安慰剂组患者在29天内住院或死亡的比例分别为7.3%(28/385)、14.1%(53/377)，且试验组的患者无报告死亡，而安慰剂组有8人死亡。安全性方面，试验组和安慰剂组的任何不良事件发生率相当，分别为35%和40%，药物相关不良事件的发生率分别为12%和11%，安全性良好。

Molnupiravir有望成为全球首款新冠口服抗病毒药物， 2021年底将生产1000万个疗程，预计治疗费用约706美元。默沙东计划在美国寻求EUA，并向其他全球药品监管机构提交上市申请，如果获得监管机构的授权，Molnupiravir有望成为全球首款新冠口服抗病毒药物。目前默沙东已经开始生产Molnupiravir，预计到2021年底将生产1000万个疗程，并在2022年生产更多剂量。今年6月，默沙东与美国政府签订了采购协议，假如Molnupiravir通过EUA或获得美国FDA批准，将以12亿美元购买170万个疗程。Molnupiravir每12小时口服一篇，连续口服5天，每个疗程约10片药，可测算Molnupiravir治疗费用约706美元。

Molnupiravir的优势在于：尽管Molnupiravir对新冠感染患者住院/死亡率降低幅度仍低于中和抗体，但是治疗组患者无死亡事件也体现出良好的治疗效果。相比目前已获批上市的新冠中和抗体，Molnupiravir(以及其他小分子新冠口服抗病毒药物)具有以下优势：

1)口服便捷性强：作为口服药，使用方便，无需前往医疗机构注射，大幅提高可及性;且对于抗拒疫苗的人群来说，更容易接纳治疗性药物;目前美国还有30%的成年人抗拒疫苗;

2)具有显著的成本优势：治疗费用约中和抗体的三分之一。

3)化药产能瓶颈相对较小：可以普及更多国家更多人群;现在疫苗产能受限，2022年还会有很大一部分mRNA疫苗产能将继续贡献给高收入国家，低收入国家的政府将继续无苗可用;化药核苷类似物生产规模容易放大，可常温运输，便于全球分发，可以解决一些无苗可用地区的需求;

4)对突变株相对免疫：相对疫苗来说，化药的疗效对于病毒变异并不会很敏感;本次公布的临床数据显示Molnupiravir对γ、δ、Mu病毒株有一致的疗效;凭借这些优势，Molnupiravir(以及其他小分子新冠口服抗病毒药物)有望成为抗击全球新冠疫情的重要手段。

5)节省医疗资源：注射用药需要床位，需要医护人员配合，静脉注射更是需要很长时间，这些人力资源最终会给医疗系统带来很大的负担;口服药则可以节省这一系列的麻烦和避免资源的浪费。

Molnupiravir的不足在于：

1)对于重症几乎无效，且未来也不会开发重症适应症。该临床试验只纳入了轻至中度症状的、有危险因素的、且症状出现少于5天的新冠患者。因而，目前molnupiravir还不适用于出现症状超过5天，或相对健康的群体(例如没有基础疾病的年轻人)，或已经进展为重症的患者。

2)时间跨度不够长，因此长期毒性无法评估。这点类似mRNA疫苗，长期不良反应数据缺失，只能等待时间来验证。

3)亚裔受试者数据不充足，对于中国患者相关的数据更是缺乏。对于亚洲人群尤其是中国群体的疗效目前不得而知。

新冠治疗药物投资策略：

未来几个月将陆续有口服药三期数据读出，关注相关药企的投资机会。除Molnupiravir(阻断RNA聚合酶的合成)外，还有几款口服药将在几个月内公布三期临床数据，包括辉瑞开发的PF-07321332(抑制3CL蛋白酶，II/III期临床于2021年9月初开始)，Atea制药公司和罗氏开发的AT-27(抑制RNA聚合酶的生成)，开拓药业的普克鲁胺(AR抑制剂)等。其中普克鲁胺已在全球(包括美国)开展多项针对住院/非住院病人的III期临床试验，第一个MRCT针对非住院患者的三期临床于4月份完成首例入组，预计四季度发布中期临床数据。

目前新冠疫情流感化已逐渐成为市场共识，参考“疫苗+口服特效药” 的流行性感冒病毒防治组合，小分子口服抗新冠病毒药物成为将来最有力的抗疫手段之一，市场空间广阔。建议关注近期新冠口服药临床数据及相关药企的投资机会。

三、新冠疫苗相关更新：持续关注康希诺(06185)吸入剂型以及国产mRNA疫苗相关进展

疫苗全球可及性有待提高，我国国产疫苗获得多国认可或引进。我国现有7款疫苗获批有条件上市或紧急使用，共同供应我国新冠疫苗，截止目前已累积接种22.1亿剂。阿拉伯联合酋长国目前是全球目前渗透率最高的国家，按照接种2剂计算的完全免疫人口占比计算已超过82%。目前英国已超过以色列的人群接种率，达到65%。然而，全球范围内的新冠疫苗总体可及性不高，在非洲整体接种率依然偏低。根据世界卫生组织统计，至今只有约6000万非洲人接种了全剂疫苗，仅15个非洲国家在9月底前实现了为10%的人口完成新冠疫苗接种的目标。10月1日，澳大利亚药品管理局(TGA)宣布将中国科兴疫苗列为“被承认的疫苗”。随后，阿根廷国家食品药品及医疗技术管理局也已正式批准对国内3岁至11岁儿童接种中国国药新冠疫苗;同日，巴西Biomm生物制药公司也与康希诺生物股份公司签署引进新冠疫苗协议，并将向巴西国家卫生监督局申请康希诺新冠疫苗的紧急使用权。

多款国产新冠疫苗三期数据陆续披露，三叶草生物新冠候选疫苗结果出色。继智飞生物在8月底公布重组蛋白新冠疫苗三期临床数据和康希诺9月初公布加强针数据之后，三叶草生物于9月22日宣布三叶草生物联合佐剂使用的重组蛋白新冠候选疫苗SCB-2019(CpG 1018/铝佐剂)在迄今为止开展人种多样性最全的全球关键性2/3期临床试验(“SPECTRA”)达到了保护效力的主要和次要终点。结果数据显示，三叶草新冠疫苗SCB-2019对Delta变异株引起的新冠肺炎的保护效力为79%，对Gamma变异毒株的保护效力为92%，对Mu变异毒株的保护效力为59%。该试验结果分析中观察到的新冠毒株全部为变异株，该研究中SCB-2019对任何毒株引发的任何严重程度的总体保护效力为67%，重症保护率100%，成功达到了试验的主要终点，并且试验中不良事件疫苗组和安慰剂组之间均未观察到明显差异，显示了疫苗较高的保护效力和良好的安全性。

图3：多款新冠疫苗三期临床分析数据详细对比

资料来源：各公司官网，人民日报海外版等，中信证券研究部。数据截止至2021年10月03日

疫苗板块投资策略：

口服小分子药物短期看有情绪面影响，但长期看有助于新冠形成流感化。新冠疫苗泛流感化接种，销售具备一定永续性。疫苗和小分子药物一定是相辅相成，互相补充的，类似流感疫苗和流感药物的关系，而新冠的严重程度远远大于流感。

我们持续看好疫苗板块的投资机会，目前存在一定左侧机会。建议关注智飞生物(300122.SZ)、康希诺(H)、沃森生物(300142.SZ)、康泰生物(300601.SZ)。时间催化剂方面，关注康希诺的吸入剂型，以及年底沃森mRNA三期的中期分析数据。同时建议关注政策免疫的流感疫苗板块，百克生物(688276.SH)、金迪克(688670.SH)等有望走出独立行情。

四、新冠药物相关产业链CDMO带来的投资机会

新冠口服药供应链有望带来国内CDMO行业提速(15-20%)，预计龙头企业受益明显。目前，全球已经获批使用或EUA的新冠治疗药物包括：瑞德西韦(吉利德)、巴瑞替尼(礼来/Incyte)、Bamlanivimab+Etesevimab(礼来/君实)、REGN-COV2(再生元/罗氏)、Sotrovimab(Vir/GSK)等。2021年上半年，上述新冠治疗药物合计销售规模约为65亿美元。其中，REGN-COV2的销售额约27.6亿美元，瑞德西韦 22.85亿美元、Bamlanivimab+Etesevimab 9.59亿美元、巴瑞替尼 4.02亿美元、Sotrovimab 1600万英镑。

考虑到小分子新冠口服药物的诸多优势，有望在新冠暴露前/后预防、轻症、中症等场景中发挥重要作用，受益人群相对上述EUA药物显著拓宽，市场潜力巨大——我们参考WHO的数据，考虑到全球新冠确诊人数随着疫情反复呈现较大波动性，因此我们选取2021年至今全球日平均新增确诊患者约为55万人，并且叠加目前全球现有确诊病例约2500万人，假设每个患者单疗程治疗费用约为700美元(参考Molnupiravir美国政府采购协议价)，按照口服药物20-30%的渗透率，则小分子新冠口服药物年销售峰值有望达到300-500亿美元。由于新冠药物为突发需求，且供应量需求大，我们预计其生产外包率较高——假设原料药成本占比6%，外包率80%，则对应CMO市场约15-25亿美元——若进一步假设其中50%的生产外包给到中国企业(供应链快速集成需求强，中国企业反馈快)，则中国小分子CDMO企业能拿到的小分子新冠药物相关市场预计约为50-75亿元人民币(年度金额)，300-400亿元人民币的中国小分子CMO/CDMO市场有望提速15-20%，我们预计其中龙头企业有望受益更加明显。

(中国小分子CDMO市场数据参考F&S，为base在中国的CDMO公司市场规模，转引自药明康德业绩说明材料)

新冠治疗药物相关CDMO投资策略：

1、深度参与新冠口服药供应链的CDMO龙头：小分子CDMO创新药项目管线储备最深厚的一体化CRO/CDMO外包服务龙头药明康德(02359)(根据公司2021中报信息：“同时在疫情期间，为了满足客户紧迫的药物开发需求，公司快速地为两家大型跨国制药公司客户开发小分子抗病毒药物，针对其中一个药物，公司在短短 6 个月之内就助力客户筛选出最佳的候选分子并获得临床许可，在仅仅 9 个月之后该分子就进入到临床三期阶段”，据上我们预计药明康德有可能至少为2家新冠口服药提供CDMO服务);

2、具备产能优势和大药企深度合作关系，可能潜在获益：与诺华深度战略绑定重磅药API生产服务，并有数个国内MAH项目即将报产的九洲药业(603456.SH);围绕“做强 CDMO”发展战略，向“注册中间体+原料药”模式转变的普洛药业(000739.SZ)。

五、口服新冠小分子药物对板块影响分析：

从大逻辑上看，新冠口服小分子药物有望促进中国放开国门的速度，同时加速国际贸易修复。前期疫情受损板块，例如机场航运、旅游及部分医疗服务板块有望估值修复。

新冠泛流感化趋势确定，口服新冠小分子药物类似于流感的达菲。实际上：

1)molnupiravir只减少重症几率，不防止感染。结合新冠病毒可以反复感染这一事实，理性分析：有了口服防重症的新冠药物，携带病毒且自由活动的人其实只会更多，这可能会导致新冠病毒进一步的传播。

2)带来更多的传播。由于molnupiravir帮助病人不会进展成重症，因此不需要住院隔离的病人会更多，从而导致更多人感染。接下来，新被感染的患者同样也会去买药、自由活动、传播病毒。也就是说，molnupiravir的出现其实可能会导致新冠更多的传播。

3)人们的心理与行为也可能随之改变。人们看待新冠会与看待流感一样，生病了买药吃就行，口罩等相关需求有可能被弱化。

综上，我们认为口服药物molnupiravir的出现，会使全世界新冠导致的重症或死亡病例减少，但是总体感染有可能会增多。

1)新冠疫苗及治疗药物相关板块：情绪面上短期利空新冠相关药物及疫苗，后续新冠相关 药物及疫苗投资机会取决于国际竞争力及订单产能的释放，密切关注开拓药业等抗新冠药物的三期进一步数据，同时新冠疫苗的流感化趋势也值得期待。

2)CXO、CDMO板块：CRO标的海外受疫情影响的相关订单有望修复，CDMO跟新冠口服小分子药物相关的公司建议重点关注。

3)IVD、器械等疫情受益标的：若普及口服新冠小分子药物，重症相关的患者有可能占比 减少，短期有可能影响呼吸机等相关订单但长期仍受益于整体的医疗大基建周期。

4)医疗服务及零售药店：前期受疫情影响等相关标的有望估值修复。

5)中药大健康板块：前期受疫情影响等相关标的有望估值修复。

本文编选自“中信医药”；智通财经编辑：韩永昌。