歌礼制药-B（01672）:借PD-1生600亿HBV市场蛋？

从2月15日腾盛博药的股价闪崩，到2月17日歌礼制药-B(01672)早盘股价冲高至11个点，投资者在看医药股股价“蹦迪”的同时，也让乙肝功能性治愈再次回到市场的聚光灯下。

智通财经APP了解到，2月16日，歌礼宣布，北京大学第一医院感染疾病科主任及肝病中心主任王贵强教授在亚太肝脏研究协会2023年年会上口头报告了皮下注射抗PD-L1抗体ASC22(恩沃利单抗)对照安慰剂队列的最终数据。

口头报告显示，ASC22可以实现慢性乙型肝炎功能性治愈。

在“得适应症者得天下”的PD-1战场上，能率先在乙肝大适应症上有所建树，显然为ASC22后续打破国内PD-1内卷踏出第一步。不过，虽然乙肝是全球公认的难以攻克疾病，但其全球2.9亿HBV携带者的庞大适应症市场让不少生物药公司也在该领域积极布局，歌礼在乙肝上的竞争之路或许才刚刚开始。

破除内卷，走向乙肝功能性治愈之路

2022年新版医保目录落地，首个国产PD-1——君实生物特瑞普利单抗价格从2019年定价的7200元/240mg直接“砍脚脖子”至1912.96元/240mg。超过80%的定价降幅直接将国产PD-1的年治疗费用压至4万元以内。

这也就意味着，在传统的抗肿瘤适应症赛道上，国内PD-1市场破除内卷的可行性几乎为零。因此开辟新的适应症赛道显得很有必要。其中，歌礼制药的PD-L1单抗ASC22，瞄准的适应症就是慢乙肝和艾滋病。

据智通财经APP了解，乙肝病毒的致病机理是病毒通过受体黏附到肝细胞表面，再通过与病毒受体结合，介导细胞发生病毒内吞，病毒基因组的rcDNA被释放进入细胞核，通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA(cccDNA)。由于cccDNA具有高稳定性，在细胞核内可以维持长达数年之久，所以导致病情复发，即便治疗后仍会出现不定期反弹，成为乙肝无法治愈的根本原因。

市面上的乙肝常用NAs核苷类药物(恩替卡韦、替诺福韦等)均需终身服用，且只能抑制乙肝病毒DNA复制，缓解炎症，却无法彻底清除肝细胞内的cccDNA，核苷类似物的耐药问题也会影响治疗的结果。

目前利用抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。从慢乙肝的发病机制来看，通过不同途径阻断PD-1/PD-L1通路可以使耗竭的T淋巴细胞功能得到改善，实现慢性乙型肝炎的临床有效治愈。

实际上在全球范围内，PD-1/PD-L1抗体目前用于慢乙肝临床试验的并不多，除了歌礼制药的ASC22外，此前还有施贵宝公司的纳武利尤单抗曾进行过用于治疗慢乙肝的临床试验。

而此次歌礼披露的在亚太肝脏研究协会2023年年会上口头报告的便是皮下注射抗PD-L1抗体ASC22(恩沃利单抗)对照安慰剂队列的最终数据。

通常来说，慢乙肝功能性治愈是指经过有限的疗程(通常为24周至48周)实现了HBsAg清除，并在至少24周随访结束时，仍然保持HBsAg清除。

该研究中，48例患者完成了24周 1.0mg/kg ASC22(每两周皮下注射一次)的治疗以及随访;15例患者完成了24周安慰剂的治疗以及随访。

接受ASC22治疗24周后，在基线HBsAg≤100 IU/mL的患者亚组中，42.9% (3/7)的患者在治疗期间实现了HBsAg清除(HBsAg低于检测下限，即LLOQ<0.05 IU/mL)，并在24周或41周随访结束时保持HBsAg清除，表明ASC22在这些患者中实现了慢乙肝功能性治愈。

此外，ASC22在慢性乙肝患者中安全性、耐受性良好。大多数不良事件(AEs) (97.5%)的严重程度为1-2级。1.0mg/kg ASC22队列中，没有出现与研究药物相关的严重不良事件(SAE)。

虽然以上数据内容在一定程度上验证了ASC22在乙肝功能性治愈方面存在的有效性和安全性，但这篇口头报告的关键点或许在后面提到的药物有效性与病毒载量的相关性。

在该口头报告中，数据进一步表明，经过ASC22治疗后的HBsAg的降低与患者基线(治疗前)HBsAg水平有统计学意义的相关性。

与基线HBsAg为101-1000 IU/mL (n=18)和基线HBsAg>1000 IU/mL (n=23)的患者亚组相比，基线HBsAg≤100 IU/mL (n=7)的患者亚组在24周治疗结束时和24周随访结束时均观察到统计学显著的HBsAg降低(P<0.001)。其他基线特征，如既往干扰素治疗和既往核甘(酸)类似物(NAs)治疗时间，对HBsAg的降低没有影响。

简言之，ASC22在病毒载量100 IU/mL以内(HBsAg≤100 IU/mL)才起作用，超过100 IU/mL的病毒载量后的有效性数据并不明显。

值得一提的是，在歌礼制药宣布的前一日，腾盛博药宣布了BRII-835与BRII-179联合疗法用于治愈乙型肝炎病毒(HBV)感染II期研究积极结果的初步结论，并在2月18日给出了详细的数据。对比当前已有的关于乙肝功能性治愈同赛道其他产品的数据，歌礼ASC22面临的挑战依然较大。

能否在乙肝领域拔得头筹?

作为PD-1鲜有立足的适应症赛道，开拓慢性乙肝庞大的未满足治疗市场是歌礼积极布局的重要推动力。

据智通财经APP了解，我国是全球HBV感染人数最多的国家。全球约2.9亿HBV携带者，中国大约有8000万，是全球乙肝病毒感染人数最多的国家，慢性乙肝是驱动肝癌死亡的主要因素。

虽然乙肝疫苗可以有效预防新发感染，但是无法解决现有乙肝患者的问题。由于存量患者数字巨大，乙肝相关肝硬化、肝癌死亡率仍居高位，特别是肝癌死亡率仍呈现逐年增加趋势。

随着更多创新型治疗乙肝药物，尤其是可提供功能性治愈的药物出现，考虑到中国HBV疫苗接种可得性的提高，预期中国乙肝治疗市场将从2019年的16亿美元大幅增长至2029年的89亿美元，折合人民币610.3亿元，复合年增长率达到18.9%。

而这仅是国内市场，实际上截至目前全球范围内都未有乙肝治愈药物上市，因此市场注定极为可观。而近年来，海外多项乙肝功能性治愈临床取得进展，推动国内资本市场热情。

以GSK为例，今年2月1日，Ionis宣布合作伙伴GSK启动了两项反义寡核苷酸(ASO)新药bepirovirsen治疗慢性乙肝的III期临床试验B-Well 1和B-Well 2。

Bepirovirsen用于治疗慢性乙肝患者的IIb期B-Clear研究结果在NEJM杂志发表，9%~10%的患者在治疗结束24周后保持HBsAg和HBV DNA阴性。相较之下，去年6月GSK公布的bepirovirsen的IIb期B-Clear研究结果显示，慢性乙肝患者在接受24周bepirovirsen治疗后，28%的患者保持HBsAg和HBV DNA阴性。

也就是说，GSK在阴性率大跌的情况下，仍在今年2月启动了bepiroversen的三期研究。而除了GSK的bepirovirsen外，Vir Biotechnology的VIR-2218与VIR-3434联合疗法、GSK的ASO疗法GSK836、杨森的JNJ-3989同样有望成为乙肝功能性治愈领域First-in-class药物。

相较国外企业，国内企业针对乙肝功能性治愈也在积极布局，且治疗性疫苗、siRNA、干扰素、中和抗体等各具看点。

除了主要布局单抗和小分子的歌礼制药外，目前腾盛博药主要布局治疗性疫苗+siRNA、治疗性疫苗+干扰素联合疗法和中和抗体治疗，较具特色。特宝生物和凯因科技干扰素进展较快，广生堂主要布局小分子，舒泰神主要布局RNAi。

值得一提的是，根据腾盛博药在2月18日披露的中期数据：70%的患者产生HBsAg特异性T细胞应答，大于40%的患者产生了高抗-HBs滴度(100-1000IU/L)，54%的患者抗-HBs滴度大于10IU/L，说明其BRII-835+BRII-877联药降低患者HBsAg效果显著。

从目前全球学界普遍认可的观点来看，乙肝功能性治愈理想的目标是停药后没有反弹，且可激发宿主免疫应答，抑制病毒复制，达到清除的目标。而联合用药则可能是较优的治疗策略。目前腾盛博药的联药停药数据已从侧面初步证明了该策略的有效性，因此市场对其后随访数据及治疗结束半年数据将格外关注。

相较之下，此次歌礼制药PD-1的100 IU/mL以内病毒载量亚组数据说明歌礼制药在乙肝功能性治愈方面踏出关键一步，但要想实现PD-1在慢性乙肝的功能性治愈还任重道远。