中信证券：稳步攻克第三代EGFR-TKI耐药 建议关注国内研发进展领先的企业

智通财经APP获悉，中信证券发布研报称，第三代EGFR-TKI耐药治疗需求尚未满足，该行测算国内有近8万名第三代EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者，对应国内治疗市场规模近80亿元；美国约有1.42万名耐药患者，市场空间约175亿元。双靶向联合疗法能够有效克服EGFR非依赖性耐药，强生双抗针对奥希替尼耐药的三期临床取得成功。EGFR依赖性耐药主要以C797X突变为主，第四代EGFR-TKI初显锋芒。免疫联合疗法开启耐药治疗新时代，Trop-2、HER3 ADC另辟蹊径克服耐药。维持创新药及生物药CDMO行业“强于大市”评级。

中信证券主要观点如下：

第三代EGFR-TKI耐药市场广阔，临床治疗需求尚未满足。

Globocan 2020数据显示，肺癌是全球第二大、国内第一大癌种，每年全球新发患者数量约221万，国内每年有87万新患，死亡率明显高于其他癌种。85%的肺癌患者为非小细胞肺癌（NSCLC），表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）是NSCLC的重要驱动基因之一，国内携带EGFR突变（EGFRm）的NSCLC患者占比约40%。EGFR-TKI是EGFRm NSCLC患者的标准疗法，2022年第三代EGFR-TKI国内样本医院销售额占比约75%，该行推算用药患者数量占比约55%，3款获批药物销售额合计超过100亿元。但第三代EGFR-TKI不可避免的耐药问题目前尚未攻克，耐药患者存在广阔的治疗需求。

该行测算国内约有8万名耐药患者治疗药物预计市场空间约80亿元，美国约有1.42万耐药患者，预计对应约175亿元市场空间。

第三代EGFR-TKI耐药主要分为EGFR非依赖和依赖性两大类：EGFR非依赖性耐药机制主要包括旁路激活（包括间质-上皮细胞转化因子（MET）或人表皮生长因子受体-2（HER2）扩增/过表达等）和下游通路激活；EGFR依赖性耐药主要以C797X突变为主，其他常见的还包括L792X、G796X及EGFR扩增等。该行测算国内有近8万名对第三代EGFR-TKI耐药的患者，对应总体耐药治疗市场规模约80亿元；美国约有1.42万名耐药患者，对应市场空间约27亿美元（约175亿元）。以最常见的C797S突变、MET扩增两种耐药机制为例，按比例计算，该行估算国内两种耐药人群分别有1.2~2.6万、2.2万人。

双靶联合疗法有效克服EGFR非依赖性耐药，强生双抗针对奥希替尼耐药的三期临床取得成功。

EGFR非依赖性耐药机制在研针对性疗法以双靶联合疗法为主，以MET扩增/过表达为例，MET靶向分子联合EGFR-TKI针对耐药患者疗效显著。根据强生公司公告，EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗联合拉泽替尼、卡铂和培美曲塞四药联合大型三期临床MARIPOSA-2达到PFS主要终点，成为全球首个对奥希替尼后线治疗带来具有临床意义PFS改善的三期临床试验。MET抑制剂呋喹替尼在II期全球多中心临床SAVANNAH研究中，针对奥希替尼难治、高MET异常水平患者ORR为49%，mPFS为7.1个月；c-Met ADC产品ABBV-399联合奥希替尼总体ORR为58%。

EGFR依赖性耐药主要以C797X突变为主，第四代EGFR-TKI初显锋芒。

第四代EGFR-TKI药物主要针对第三代GEFR-TKI二线治疗后发生的T790M/C797S顺式构象耐药突变。再鼎医药从Blueprint引进的BLU-945可以选择性靶向L858R、C797X单突变或T790M/C797X双突变，单药或联合奥希替尼在临床中显示出对耐药患者的治疗潜力。国内其他布局第四代EGFR-TKI的企业包括贝达药业、翰森制药等，目前都处在早期临床阶段，有望与已经获批的三代药物形成协同。

免疫联合疗法开启耐药治疗新时代，Trop-2、HER3 ADC另辟蹊径克服耐药。

除靶向疗法外，免疫抑制剂联合抗血管生成治疗和/或化疗能够克服多种EGFR-TKI耐药机制，在ORIENT-31研究中，根据信达生物公司公告，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗对比单纯化疗在EGFR-TKI耐药NSCLC取得PFS显著获益（6.9个月 vs 4.3个月），ORR分别为44%和25%。康方PD-1/VEGF双抗依沃西（AK112）联合化疗针对EGFR-TKI耐药患者ORR为68.4%、DCR为94.7%、mPFS为8.5个月，已经提交上市申请。此外Trop-2 ADC产品DS-1062及SKB264也针对耐药显示出治疗潜力；第一三共HER3-ADC U3-1402在I期临床中ORR为39%，DCR为68%，mPFS为8.2个月，有效延长耐药患者生存周期。

EGFR-TKI耐药后的新疗法迭代，有望带来生物药CDMO增量需求。

相比于含铂双药化疗、小分子TKI联合疗法等，EGFR-TKI耐药后的双抗和ADC疗法有望提供生物药CDMO增量。其中双抗疗法（尤其是EGFR/c-Met靶向双抗）单个病人年用药的抗体剂量，相比于现有的贝伐珠单抗联合疗法明显增加——比如强生的埃万妥单抗年用药剂量达到27.3g，贝伐珠单抗年用药量为15.6g。而随着靶向双抗挺进到一线治疗的预期，根据每年肺癌新发患者人数和全球EGFRm突变率测算，该行预计全球EGFRm NSCLC患者人群有望增加到56万人；并且一线治疗相比于后线治疗mPFS明显延长（参考奥希替尼单药一线治疗和二线治疗的mPFS分别为18.9个月和10.1个月）；伴随着覆盖人群扩大和适用人群mPFS的延长，生物药相关CDMO需求有望伴随治疗方法的迭代大幅提升。

风险因素：

研发速度不及预期或研发失败；产品商业化不及预期；市场竞争加剧；药品审批进度不及预期的风险。

投资策略：

第三代EGFR-TKI耐药市场广阔，目前针对耐药患者的疗法和药物选择十分有限，存在大量未满足临床需求；该行测算国内有近8万名第三代EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者，对应国内治疗市场规模近80亿元；美国约有1.42万名耐药患者，市场空间约175亿元。针对多重耐药机制目前均有创新疗法在研，进展较快的PD-1免疫联合疗法已经获批，康方生物PD-1/VEGF双抗已经申请上市，强生的EGFR/c-Met双抗针对奥希替尼耐药的大型III期临床研究取得成功，多种靶向疗法或免疫疗法针对耐药患者显示出良好的治疗潜力，第三代EGFR-TKI耐药治疗迎来突破。建议关注国内研发进展领先的企业。生物药疗法在EGFR-TKI耐药后治疗的迭代突破，也有望带来生物药CDMO的增量需求。维持创新药及生物药CDMO行业“强于大市”评级。