本文来源于“医药魔方”微信公众账号，作者为“树叶”。
肺癌是人类恶性肿瘤的重要分支，其防治情况不容乐观。据文献报道，2018年在全球范围内，肺癌的新发病例和死亡病例均排36种癌症的首位，预测新发病例达到209万，死亡病例约176万[1]。国内的情况与此预测趋势相同，根据2019年国家癌症中心发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示，我国肺癌发病例达78.7万，死亡病例达63.1万，均位居中国恶行肿瘤的首位[2]。
免疫疗法为癌症治疗带来了前所未有的改变，也改善了肺癌患者的治疗结局。目前已经有O药、K药在中国获批治疗非小细胞肺癌，国产PD-1药物以小适应症上市后也都志在夺取肺癌这个“兵家必争”之地。正在召开的2019年世界肺癌大会（WCLC2019）上也陆续公布了几款PD1药物的中国肺癌临床研究数据。我们今天和大家一起看一下。
卡瑞利珠单抗在NSCLC的I期临床研究中已经显示出治疗潜力。此次WCLC2019大会上公布了卡瑞利珠单抗单药二线治疗NSCLC的II期研究数据。
研究主要招募正在接受基础铂类化疗治疗或化疗之后进展的患者，并根据患者的PD-L1表达水平划分到4个队列中。允许患者携带EGFR和ALK突变，但要求至少接受过一种TKI治疗并且肿瘤PD-L1表达量≥50%。所有患者均接受卡瑞利珠治疗（200mg, q2w），直至疾病进展。研究主要终点是ORR，次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。截至2018年8月1日，259例患者接受了筛查，并且229例达到了病理学评估标准，试验入组了其中146例患者，其中有89.0％为IV期NSCLC，54.8％具有非鳞状肿瘤组织学。结果显示：ITT（意向性分析）人群的ORR为18.5％（95％CI:12.6％-25.8％）。亚组分析显示PD-L1表达增加与更好的反应率相关，携带EGFR突变的患者未观察到反应应答，应答者有持久的反应（中位数:15.1个月; 95％CI：5.5-未达到），中位PFS为3.2个月，中位OS为19.4个月。所有级别治疗相关不良事件（AEs）发生率为87.7％，3级以上AE为 20.5％。21.2％的AE导致剂量中断，7.5％导致停止治疗。
WCLC2019大会摘要公布了卡瑞利珠单抗联合化疗（卡铂+培美曲塞）一线治疗晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状非小细胞肺癌III期研究（NCT03134872）的中期分析积极数据。
在这项代号为SHR-1210-303的随机、开放、多中心、III期临床试验中，2017/5/12-2018/6/6期间入组的419例非鳞状NSCLC患者按照1：1随机分组，分别给予4-6个周期的化疗（卡铂 5AUC、培美曲塞500mg/m2）±卡瑞利珠单抗，之后使用培美曲塞±卡瑞利珠单抗维持治疗，直到疾病进展或出现不可耐受。对于化疗组中证实病情进展的患者，允许交叉使用卡瑞利珠单抗治疗。主要终点为独立数据监测委员会评估的PFS，次要终点包括ORR、DCR、DOR和OS。
结果显示，在中位随访时间为11.9个月，卡瑞利珠单抗+化疗组（n=205）的中位PFS较单独使用化疗组（n=207）显著延长（11.3 vs 8.3个月）,到达主要终点。次要终点方面，卡瑞利珠单抗+化疗组的ORR、DCR、 DoR和OS均优于化疗组。安全性方面，卡瑞利珠单抗+化疗组和化疗组发生3/4级不良反应的比例分别为66.8%和51.2%；治疗相关的死亡人数分别为5和4例。
帕博利珠单抗 vs 化疗，一线治疗NSCLC中国拓展研究
在一项全球、开放标签KEYNOTE-042研究（NCT02220894）中，帕博利珠 相比化疗显著改善了EGFR-/ALK-的PD-L1阳性局部晚期转移性NSCLC的总生存期OS（HRs：TPS≥50％，0.69; ≥20％，0.77; ≥1％，0.81）。这一结果为中国患者中的拓展研究（NCT03850444）提供了依据。拓展研究采用与全球研究相同的设计，患者按1:1（按ECOG PS 0/1分层，鳞状/非鳞状组织学，TPS≥50％/ 1-49％）随机分组，给予最多35个周期的帕博利珠单抗 （200 mg，q3w）或多达6个周期的紫杉醇/培美曲塞+卡铂，可选择培美曲塞维持（仅限非鳞状）。研究的主要终点是不同PD-L1水平（TPS≥50％，≥20％和≥1％）患者的OS。研究将招募约350名来自中国的患者，包括140名TPS≥50％的患者。截至2018年9月4日，262名PD-L1阳性（TPS≥1％）NSCLC患者（全球，n =92；中国拓展，n = 170），随机分为帕博利珠单抗治疗组（n=128）或化疗组（n=134）。146名患者（55.7％）的PD-L1TPS≥50％; 204（77.9％）的PD-L1TPS≥20％。中位随访11.3个月后，32名患者（25.0％）仍在接受帕博利珠治疗，6名（4.8％）接受培美曲塞维持治疗。对于PD-L1 TPS≥50％、≥20％和≥1％的患者，帕博利珠单抗相比化疗显著改善了OS。接受一个剂量以上帕博利珠单抗（n= 128）或化疗（n= 125）的患者中，3-5级药物相关的AE发生率分别为17％和68％。在EGFR- / ALK-并且PD-L1表达阳性（TPS≥1％）的中国晚期/转移性NSCLC患者中，与一线铂类基础化疗相比，帕博利珠单药治疗改善了OS，且具有良好的安全性，本实验的研究结果与全球研究的主要终点一致，并支持在中国首次使用帕博利珠治疗PD-L1表达的晚期/转移性NSCLC。除帕博利珠单药治疗外，国内帕博利珠也有多项联用仑伐替尼治疗不同类别NSCLC的临床试验获得默示临床许可，我们期待帕博利珠在这一领域为中国或者带来更多疾病改善。君实在本届大会上也披露了一项评估特瑞普利单抗联合化疗对EGFR-TKI治疗失败后的晚期伴EGFR+非小细胞肺癌患者（不包括T790M突变患者不包括奥希替尼治疗失败后的患者）有效性及安全性的前瞻性、多中心、开放、单臂、II期研究的结果。在该研究中，患者接受每3周1次240mg或360mg固定剂量特瑞普利单抗+培美曲塞/卡铂治疗，最多6个周期，之后接受特瑞普利单抗+培美曲塞进行维持治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，每6周评估一次疗效。主要终点为研究者基于RECIST v1.1标准评估的第12周的ORR，次要终点为基于RECISTv1.1 标准评估的DOR、DCR、TTR、PFS、OS以及安全性等。2018年4月25日至2019年3月22日入组40名患者，女性占52.5％，中位年龄57岁。57.5％患者EGFR外显子19缺失，42.5％患者外显子21 L858R突变，仅有1例患者接受奥希替尼治疗后进展并有T790M突变。截至2019年4月3日，在31例可评估的患者中，观察到17例部分缓解和12例稳定疾病，ORR为54.8％，DCR为93.5％，中位PFS为7.6个月，DOR中位数未达到。治疗相关不良事件（TEAE）发生率为86.5%，3级以上不良事件发生率为51.4％，包括1例死亡。最常见的AE包括白细胞减少症、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心和食欲不振，10.8％的患者因AE导致治疗中断。结果显示，在EGFR-TKI治疗失败后的EGFR突变晚期NSCLC患者中使用特瑞普利单抗联合培美曲塞/卡铂治疗，具有良好的抗肿瘤疗效，目前已经开展相关III期注册研究（CTR20190768）。信迪利单抗在本届大会上也有多项数据披露，包括一项信迪利单抗辅助手术切除鳞状NSCLC方面的安全性和有效性研究，但我们更希望看到药物对疾病的反应情况，因此我们选择了一项信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的研究（报告编号：P1.04-02）。入组NSCLC患者符合ECOG PS 0-1，IIIB/IV期，年龄18-75岁，未接受过治疗，不得携带EGFR，ALK或ROS1突变。静脉注射给予信迪利单抗（200mg q3w）和口服安罗替尼（12mg/d，2周/1周休息），直至进展或不可接受的毒性。主要终点是ORR和安全性，次要终点包括DCR、PFS和OS，不良反应根据CTCAE v4.0进行分级。从2018年9月到2019年2月，共招募了22名患者，大多数为男性（95.5％），此前或当前吸烟者为63.6％，显示鳞状细胞组织学为54.5％，4名患者具有基线脑转移。截至2019年7月3日，所有患者至少接受过一次肿瘤评估。最终实验结果显示：17例确认PR，5例达到SD，ORR为77.3％，DCR为100％。6个月无进展生存率为93.8％（95％CI：63.23％，99.10％）。总体而言，信迪利单抗和安罗替尼耐受性良好，7例（31.8％）患者出现3级以上治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE是血尿、高尿酸血症、高血压、ALT增加和皮疹等；值得注意的是，研究结果进一步表明联合治疗方案具有协同抗肿瘤作用。纳武利尤单抗在本届大会上并未带来特别值得关注的国内研究数据，不再列举。部分药物的数据并非此次会议的唯一数据，我们仅筛选同一类别或者值得关注的相关数据进行分析。考虑到生物药品的特殊性，某一适应症领域的疾病反应或许并不能代表一个药物的整体特性。因此，上述数据仅供参考，不做任何其他建议。
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