永泰生物：细胞免疫治疗第一股的前世今生

本文来自“富途资讯”，文中观点不代表智通财经观点。

6月5日，由港股金斯瑞生物科技(01548)分拆的传奇生物(LEGN.US)在纳斯达克上市，涨幅超过60%，随后持续上涨，市值逼近50亿美元。

传奇生物成立于2014年，是一家进入临床阶段的生物制药公司，致力于发现和开发血液/肿瘤、感染性疾病和自身免疫疾病的新型细胞治疗，核心品种是针对B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞疗法，用于复发性或难治性多发性骨髓瘤患者，目前正处于注册临床试验阶段。

亢奋的市场情绪，足以证明市场对于细胞治疗这个赛道的关注。

6月7日，永泰生物-B(临时代码)(810027)通过港交所聆讯，成为港股第19家B类股公司，是2020年第一家细胞治疗赛道的公司，核心产品是EAL®，中国首款也是唯一一款获准直接进入实体瘤治疗II/III期临床试验的免疫细胞产品，研发进度位于行业翘楚。

回看整个B类股板块，在开板短短两年的时间里，市场对于B类股的定价越来越有效，对于大赛道的好选手估值给的很激进，像PD1、疫苗等热门赛道的头部公司整体表现抢眼，而有待验证的标的表现则乏善可陈，长期来说，市场高度有效。

短期而言，新股主要受情绪影响，今年以来，4家B类股上市首日均实现上涨，板块情绪较强，因此，对于港股第一家细胞免疫治疗永泰生物，独特的概念值得高度关注。

一、细胞免疫治疗的中国之路

在过去几年中，癌症免疫治疗彻底改变了癌症治疗。

癌症免疫治疗通过刺激患者自身的免疫系统，产生或增强抗肿瘤免疫反应，从而控制或根除癌细胞。由于能够提供相对持久的缓解，同时在某些晚期癌症患者中具有良好的安全性及有效性，近年来癌症免疫治疗这个赛道持续获得资本的追捧。

虽然肿瘤免疫治疗种类众多，但本质上绝大多数都是通过T细胞发挥抗肿瘤作用，主要类型的癌症免疫治疗包括细胞免疫治疗、检查点抑制剂、治疗性癌症疫苗和细胞因子治疗。当下大热的免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1、CTLA-4）由于成药性好，广谱等特征，迅速的成为了超级大品种。

同属这个赛道下，细胞免疫治疗也在快速发展，细胞免疫治疗（过继细胞（ACT）治疗）是一种将T细胞给予患者以治疗癌症的免疫疗法。免疫细胞（多数为T细胞）通常取自患者自身的血液或肿瘤组织，在实验室中大量扩增，然后输注给患者帮助免疫系统杀死肿瘤细胞。

细胞免疫治疗可分为非基因改造及基因改造的细胞产品。

活化的自体淋巴细胞（包括Immuncell-LC™和EAL®）属于一类非基因改造的细胞免疫疗法，可用于早期恶性肿瘤患者，以防止接受手术治疗后复发。对于无法接受手术治疗的患者，其亦可以与其他类型的治疗（例如化疗）一起使用。基因改造这个技术路线则是传奇生物正在快速推进的CAR-T，由于发展方向明确，所以全球资本迅速集中到这个赛道，迅速成药，已经有多个品种通过FDA的评审上市销售。

细胞免疫治疗这个大赛道毫无疑问是产业发展的趋势，以EAL®为例，在临床上，技术成熟，可标准化的大规模生产，可行性高；产品制备只需少量外周血，临床应用的副作用小，容易推广；T 细胞活性及数量高，多靶点杀灭肿瘤细胞，广谱应用，商业前景广阔；虽然当下的细胞免疫治疗走到了产业的爆发期，但是此前在国内的发展并不是一路坦途，产业的命门就在于监管制度的变迁。

细胞治疗和一般的药物不同，有着特殊的「两面性」，因为临床应用需要从人体抽取机体细胞，在体外经过各种处理后，再回输人体的一种治疗方式。治疗过程（细胞的提取、处理及回输）既可定义为诊疗行为，也可将在体外进行处理的细胞定义为一种特殊的生物药品。

定义的角度不同，导致了谁来主导、谁来监管的难题。若定义为诊疗行为，则理应由医院主导，由卫生主管部门监管；定义为药品，则理应由药企主导，由药品主管部门实施监管。

随着监管制度的变迁，极大的左右了产业发展的方向和路线，早年，细胞治疗是首批允许临床应用的第三类医疗技术之一，随后，由于后续监管的缺失，导致了发生「魏则西事件」，这个事件社会自有公论，后续的影响是，细胞治疗的临床应用被紧急叫停，只允许作为临床研究，细胞治疗纳入药物监管范围内，后续相关的管理细则持续出台，指出了产业发展的方向：成药。

当前，国际上主流的发展方向都是成药，按照通用规则来玩才能获得国际资本的认可，这也就是传奇迅速发展的关键，因此，当行业规则清晰之后，产业发展的红利期才真正的打开。

回看历史，任何监管政策的收紧，都是对龙头公司的利好，一来，监管收紧清退了很多低质的行业玩家，提高了行业集中度；二来，头部公司之间的竞争相对有序，有利于维护较好的竞争格局，因此，作为自体淋巴细胞（AAL）治疗这个赛道中进度最快的EAL®，其后续发展值得关注。

二、EAL®的辉煌与重生

把细胞资料的产业逻辑理顺之后，再去看永泰生物的管线格局就比较清晰了，当前的核心品种是EAL®，是中国首款获准进入II/III期临床试验的免疫细胞产品，也是中国唯一获准直接进入实体瘤治疗II/III期临床试验的免疫细胞产品。

EAL®是活化的自体淋巴细胞（AAL）治疗的一种，AAL相关技术的理论基础来自于美国国家癌症研究所（NCI）Steven Rosenberg博士的研究基础，日本的Lymphotec Inc和韩国的Green Cross Cell Corporation共同推动了此项技术的应用，最终获准分别于2014年及2015年在韩国和日本上市。

在日本，AAL被分类为III类再生医学。为进行和管理AAL疗法，医疗机构需要得到厚生劳动省（「MHLW」）的批准。根据弗若斯特沙利文的资料， MHLW已批准约145家使用AAL疗法的日本医疗机构，其中大约28家机构使用 Lymphotec的产品。

在韩国，AAL治疗相关产品被分类为细胞治疗药品，而来自Green Cross Cell的Immuncell-LCTM是唯一获得批准的AAL治疗相关产品。Immuncell-LCTM免疫细胞产品于2014年被批准用于治疗肝癌。其亦正在进行其他适应症如胶质母细胞瘤和胰腺癌的临床试验。2018年Immuncell-LCTM获美国食品药品监督管理局批准开展肝癌、神经胶质瘤及胰腺癌的孤儿药临床试验。

因此，当下这个技术路线的成药性在国际上基本被验证了，即便在国内，这个技术路线也是被大规模应用过，早在2006年，永泰生物就开展有关EAL®的研究及在医疗技术管理规范下的临床应用，在2006年至2016年细胞治疗作为第三类医疗技术监管的期间，EAL®产品共为逾4000名患者提供临床治疗，总计回输逾20000次。关于EAL®产品安全性及有效性的文献已在三篇SCI学术期刊发表。截至IPO，公司在细胞免疫治疗技术方面拥有五项自主发明专利，并提交了另外三项专利申请。

早在2015年，在中国将细胞免疫治疗作为第三类医疗技术管理时期，永泰生物就完成了EAL®的临床前研究并申请了IND，在细胞免疫治疗国家监管由医疗技术纳入药品管理体系前8个月（2015年8月）提交了EAL®产品的IND申请，并获得了药品审评中心受理，2017年10月获得IND批件，适应症为预防肝癌术后复发作，2018年9月入组第一例临床试验患者。根据临床试验方案，对受试者进行两次回输之间的最大持续时间为八周。由于卫生事件影响，EAL®的入组进度受到一定的影响，截至IPO，161名受试者已纳入EAL®II期临床试验（未计因暂停临床试验而可能剔除的最多35名受试者的数据的潜在影响）。预期于2020年末其余111名患者将会纳入EAL®临床试验。

截至IPO，EAL®的临床试验取得14家医疗机构的伦理委员会批准。估计于2020年下半年每月逾30名受试者可纳入EAL®II/III期临床试验。虽然临床进度受到卫生事件一定程度的冲击，但公司依然维持上市计划进度，预期于2020年下半年完成为EAL®II/III期临床试验招募272名患者、于2021年上半年完成临时数据分析及向国家药监局提交上市许可。

根据公司与药品评审中心进行的沟通，EAL®进行中的临床试验方案在中期或结束后如得到具有统计学意义的结果，则可申请批准上市。目前首个在研适应症为预防肝癌术后复发作，但结合早年的临床应用情况，公司认为在治疗肺癌、胃癌、急性髓系白血病等其他疾病同样具有效力，这就意味着在上市后，还有持续扩充适应症的空间。

从品种的竞争格局来看，目前国内只有一款AAL产品在研，就是永泰的EAL®，且主要适应症与CAR-T不形成正面竞争，品种的竞争格局良好，可预期能维持一段时间的独家品种。

从适应症的竞争格局来看，2018年中国肝癌的新增病例超过40万，占全球肝癌新增病例的44.9%，且五年生存率仅有12.1%，远低于所有癌症40.5%的五年平均生存率。根据弗若斯特沙利文报告，除手术及介入治疗外，中国目前无可供使用的药物及方法能够预防早期肝癌复发及延长早期肝癌患者无复发生存期及总生存期。因此，当前EAL®同适应症的其他品种竞争压力也不大。

EAL®在早年作为第三类医疗技术监管的期间的大规模应用之后，在临床的安全性和有效性已经经过大规模的临床验证，只是监管上的变迁影响了发展的进程，目前随着规则的明确，在迅速转入药物的赛道后，随着临床的推进，上市后凭借着良好的产品以及适应症的竞争格局，在独特的利基市场里，有成为重磅品种的潜力。

EAL®在2006年至2016年作为第三类医疗技术推广期间，公司积累了广泛的销售资源和产业关系，有经过市场验证的方法论，一旦产品获批后，具备迅速放量的基础，放量曲线可能远超一般品种的增长路径。

三、永泰生物平台价值

虽然EAL®目前依然在临床推进中，但是会看历史就发现，作为产业落地的先行者，永泰已经沉淀了十几年的产业经验，正如前文所说，细胞治疗有着特殊的两面性，既有医疗服务的特征，又有药物研发的特征，因此，这个赛道需要积累的 know how 比单纯的制药行业要多的多，具体看过去十多年的积累，公司搭建了从研发、生产的一体化平台，同时积累了广泛的产业影响力。

1、研发平台

公司建立了系统性、高度整合的T细胞免疫治疗药物研发平台，包括早期研发、工艺研发、质量研究、临床前药理毒理及药物临床试验的研究平台，可以在该平台进行制度化、标准化、模块化的新产品研发，高效获得药物临床研发所需数据，快速建立产品管线。

在临床研究方面，公司建立了自己的临床试验研究团队，将第三方服务机构包括CRO、SMO、临床影像评估、临床试验数据检查及质量保证以及医院等进行有机整合，保证临床试验的快速合规完成。

基于多年积累的研发、临床平台，在拓展新管线的时候推进速度就可以大大加速，当前管线涵盖实体瘤治疗（如EAL®及TCR-T细胞）和血液癌症（CAR-T细胞）。除了EAL®之外，靶向CD19的CAR-T-19注射液在研产品也是当前管线中的重磅品种，适应症为B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和B细胞淋巴瘤，已经完成临床前研究，并通过研究者发起的临床研究试验，于2017年6月至2018年9月期间治疗63例患者，完全缓解率超过90%。2019年8月提交IND，目前正在发补阶段，预期在2020年7月前提交补充研究资料完成IND申请，2020年底前开始CAR-T-19的临床试验。

2、生产和商业化能力

由于细胞治疗的两面性，在临床应用端，业务链条长，风险点多，需要医疗机构的配合以及药企全流程的质量把控，确保治疗的整体质量可控，以EAL®产品的临床应用为例，大致流程如下：

1）细胞激活：抽取20毫升至100毫升的患者自体外周血及提取血液中的淋巴细胞。淋巴细胞在含抗CD3抗体的培养瓶内进行培养。

2）细胞扩增：淋巴细胞在含有IL-2（一种促进CD8+T细胞活化及扩增的细胞因子）的培养基中进行培养。经12至17日培养后，T细胞的数目可扩增约1000倍。

3）细胞收集及生产最终产品：经激活及扩增后，于回输至患者血液前，EAL®细胞会被收集并重悬于1%人血清蛋白的注射用生理盐水。

公司通过自主研发的独家无血清细胞培养技术平台从患者自体外周血单个核细胞制作EAL®细胞，在EAL®临床应用多年内及EAL®临床前研究阶段的进程中，公司制定了EAL®质量标准，包括无菌、内毒素和支原体检查等安全质量标准，以及数量、生存率及细胞表型检查等疗效质量标准，这些质量标准有助确保EAL®能够以一致的产品质量大批生产。

由于自实验室取出细胞免疫治疗产品后，细胞活性将有所减少。针对EAL®的6小时运输半径，公司已在上海、广州等地筹备成立研发及生产中心，覆盖全国主要人口中心，加速临床试验进度，并满足未来商业化生产需求，随着业务扩大计划在成都、武汉、西安及沈阳等人口稠密的地区城市建立生产中心。由于每个中心都只有一定的服务半径，因此要建立生产端的全国布局，需要大量的资源和资金，对于后来的进入者也是非常高的进入壁垒，再次强化了公司的领先优势。

因此，独特的生产技术，遍布全国核心城市的生产中心以及全国核心医院的紧密联系，就是在研发之外，生产端的护城河，既能加速产品的商业化运作，也可以提高新进入者的门槛。

3、深厚的产业积累

通过十多年的临床应用，公司积累了一批经验丰富的研发人才，研发团队的总负责人是首席执行官、联席首席科技官王歈博士，其于2006年11月加入北京永泰担任董事、首席执行官及首席科技官。王博士在肿瘤免疫治疗领域及细胞药品研究方面拥有逾20年的经验，专注于安全、有效的免疫细胞药品的研发及个体化细胞产品的规范化和规模化生产工艺和质量研究。

此外，还有金浩彦博士（联席首席科技官），领导韩国研究团队，以探索及开发与CAR-T及TCR-T相关的疗法及在研产品；张毓博士（首席科学家），负责领导中国研发团队。整个研发团队有155人，包括产品技术研发团队和临床试验研究团队，研发员工占比高达83.78%。

受益于行业先行者的地位，公司也积极参与行业标准的制定，2018年，公司获邀在中国食品药品检定研究院举办以CAR-T细胞产品质量及非临床评估技术为主题的学术交流会上分享经验，并作为核心起草人之一参与了活动完结后刊发的《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》的编写工作。同年，公司透过与中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟合作建立细胞治疗质量控制与管理标准平台，参与了此领域行业规范的制定。此项目已经获得北京市科学技术委员会基金支持。2019年，公司参加了药监局核查中心组织的细胞治疗产品生产技术要求（GMP附录文件）的编写制定。

综合来看，作为细胞治疗行业的先行者，永泰在研发、生产、行业影响力上都积累了丰富的经验，在行业监管逐步清晰的背景下，公司能够更好的发挥其竞争优势，后续发展值得期待。

结语

总体而言，作为产业的先行者，永泰生物的先发优势显着，从人才、管线、经验的积累都比较深厚，EAL作为曾经大范围临床应用的品种而言，产品是经过市场验证的，通过注册的概率比单纯新品种研发要高，由于公司曾经有过EAL®的商业化运作经验，一旦通过注册，未来商业化的落地成功的概率也比新研发的品种要高，因此，EAL®是确定性较高的品种。

在EAL的基础上，依托多年的积累，在积极布局CAR-T等领域，一旦推进速度顺利，就能打开向上的弹性，上市融资落地后，解决了资金瓶颈，整体发展有望进一步提速。

(编辑：李国坚)