数十家跨国药企围猎NTRK激酶抑制剂!谁是王者

本文来源微信公众号“药渡”

NTRK融合，广泛分布在不同类型的癌症当中，如涎腺乳腺样分泌癌和先天性纤维肉瘤，可检测到100%NTRK融合，且2018/2019两款NTRK抑制剂的获批，业界更是对该方向药物的产出寄予了厚望，甚至一度被认为是比肩于PD-1的小分子抗癌神药。笔者通过查询，全球大型制药公司已有数十家对该领域跑马圈地，并从化合物结构入手，总结如下。

1、NTRK&TRKA-C简介

NTRK，即神经营养因子受体酪氨酸激酶(NeuroTrophin Receptor Kinase)，由高度同源性的激酶TRK-A、TRK-B、TRK-C组成，属于NTRK基因编码。

1982年，即从在两个结肠癌患者中发现了高分子量DNA，从而进一步鉴定出激酶TRK-A;尽管TRK最初在肿瘤转化中被确定，但是该家族普遍分布在神经系统中，并且与神经发育高度相关;而TRK系列也是由NTRK1、NTRK2和NTRK3编码为TRK-A，TRK-B和TRK-C。

TRK A-C的内源性配体略有不同，相关性最高的为激活PI3k/Akt和RAS/RAF/MAPK的途径(PS：这两大重要肿瘤通路，已上市数十个药物)。

2、已上市代表药物

1)首个上市药物-拉罗替尼(larotrectinib)

最初，Janne和Doebele等报道发现了larotrectinib，一种泛NTRK抑制剂，其IC50值在2-20 nM之间，对其他激酶具有良好的选择性(IC50> 1 mM)。该品种美中不足的是，患者耐药后疗效持续时间大大降低。Larotrectinib于2018年获FDA批准(商品名称：Vitrakvi)，用于治疗患有NTRK基因融合而非特定癌症类型的实体瘤的成年和小儿患者。

2)第2个上市药物-恩曲替尼(Entrectinib)

恩曲替尼，可靶向TRKs、蛋白激酶ROS和激酶Alk，具有抑制多种癌症适应症的活性。对TRKA-C的IC50 <10 nM。研究发现恩曲替尼对3种不同类型的癌细胞具有抑制活性：TRKA驱动的细胞系(KM12，IC50-17 nM)，Alk依赖性细胞系(SU-DHL-1，IC50-20 nM)和依赖Flt3的AML细胞系(MV-4-11 ，IC50-81 nM)。PS：与拉罗替尼结构对比，仍为3部分组成，但已存在显著的不同之处。

3)LOXO-195(II期)-克服耐药

为克服拉罗替尼的耐药问题，Rothenberg和Hyman等人，报道发现了LOXO-195。活性方面，LOXO-195与拉罗替尼相似，但拉罗替尼对突变的TRKA的抑制作用大大降低，而LOXO-195对该突变的IC50仍可到2-9 nM;该品种目前处于II期阶段。

3、跑马圈地-数十家跨国公司围猎NTRK

当前TRK抑制剂的开发方向可大致分为“ATP竞争性抑制剂”、“非ATP竞争性抑制剂”两大类，其中以“ATP竞争性抑制剂”为主，这也是大多数制药公司的围攻热点。

经查询，有近20家大型制药公司对该领域进行了专利布局跑马圈地，篇幅原因，在此进一步挑选出具有代表性的制药公司(如阿斯利康、默沙东，及我国的正大天晴等)所布局的专利及代表化合物，以总览TRK抑制剂的全球布局状态。

1)阿斯利康-专利群围攻NTRK

阿斯利康，自2005年以来已申请了如下图所示的多个专利;并从中筛选出的N-嘧啶-1H-吡唑-3-胺结构，被最先定为TRK抑制剂的母核开发方向。PS：至今，阿斯利康已有多个化合物进入到临床不同阶段。

后发现，将嘧啶替换为取代的苯环会降低其对TRKs的抑制作用，后继续尝试将嘧啶环替换为吡啶环，以及研究N在吡啶环中的位置，发现其活性趋势如下图所示。

进一步，在专利WO2007049041中，将5-氟哌啶进一步引入上述结构中可大大增强对TRKs的抑制作用。此外，该化合物对JAK2的IC50值为3.9 nM。

2)默沙东-同样申请了众多专利

默沙东，专利WO2015042085保护了一系列对TRKA具有强抑制能力的联芳基脲衍生物;其要求的保护的实施例化合物IC50近50nM。

又一项专利中，保护了脲链接的芳基-芴结构，对TRKA的IC50值约为30 nM。

另一项专利，删除了脲结构中的氮原子，以酰胺的方式链接两个芳环;该系列代表化合物对TRKA的抑制可达1 nM水平。

再一项专利中，开发了一个相似的核心骨架-吡唑并[4,3-b]吡啶，同样，该系列化合物还显示出高效的TRKA抑制能力。

3)辉瑞-WO2015159175/WO2015170218

辉瑞，专利保护了一类稠环化合物，以N-苯基吡唑环作为核心骨架，3-位引入酰胺结构;该系列代表化合物的IC50值可以达到2 nM。

另一专利WO2015170218，保护了一系列芳基取代的3-酰胺吡唑衍生物;同样对TRKA存在较好的活性数据。

4)百时美施贵宝- WO2007061882

Bristol-Myers Squibb，专利保护了一系列吡咯并三嗪衍生物，该系列化合物对TRKA/B的IC50值最小<1 nM。

5)雷迪博士- US20150368238

雷迪博士实验室，专利保护了一系列咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，该系列化合物对TRKA的抑制活性可达<50 nM。PS：结构与拉罗替尼很接近。

6)正大天晴-WO2018022911

中国正大天晴制药集团有限公司，申请专利保护一系列吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物;在这一系列化合物中，LOXO-101中的脲基被酰胺基取代;且存在伯胺。该系列化合物具有泛TRK抑制能力，对TRKA-C的IC50值<10 nM，而JAK2不受影响;于国内而言，值得关注。

7)TP therapeutics-WO2018077246

TP therapeutics公司专利保护了一系列大环化合物，与LOXO-195相比，最大的不同是芳基和吡唑并[1,5-a]嘧啶二胺基之间的引入了一个氧原子;同时，该系列化合物显示出对TRKA的高选择性。

8)Array Biopharma Inc-WO2015175788

Array Biopharma Inc，专利保护了一系列芳基脲衍生物，这些衍生物对TRKA同样具有良好的抑制能力及选择性。PS：这类化合物仍以3部分组成，脲结构被保留。

9)盐野义-WO2017135399

盐野义，专利保护了一系列的四氢吡咯取代的脲衍生物，该系列代表化合物也可达到<50 nM的IC50值。

又一化合物专利，提出了一系列3环稠合脲衍生物;同样该系列化合物对TRKA也存在较高的抑制活性。

10)蓝图药物-WO2017087778/US20160168156

蓝图药物，专利保护了一系列吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其实施例代表化合物除活性IC50值<10nM，同时对G595R-KM12细胞系中的TRK具有较好的抑制作用。

2017年，蓝图还申请了一系列吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物，代表化合物的IC50值<10 nM。

4、小结

综上结构不难发现，当前大多数制药公司开发的NTRK抑制剂主要由3部分构成，以拉罗替尼为参照的较多;同时，也有部分公司开发的结构，成功完成了骨架跃迁。但，如此多的高活性化合物，真正进入到临床的并不多。笔者将在后续的文章中，继续对该热门方向药物进行梳理，会着重研究那些未进入临床“失败”的化合物，以了解是何种原因降低了他们的成药性!

编辑：庄东骐