百健/卫材第二款新药获批 礼来(LLY.US)新药被拒 AD药物研发是曙光还是黑暗？

阿尔茨海默病( Alzheimer’s disease，AD) 是一种起病隐匿、呈缓慢渐进性加重的神经系统退行性疾病，是老年痴呆最常见的一种类型，多发于65 岁以上老人，该疾病临床表现为记忆障碍、失语、失认、视觉空间损害、执行功能障碍、人格和行为改变。随着全球人口老龄化进程的发展，AD患者数量不断呈上升趋势。根据《世界阿尔兹海默病报告2021》，全球有约5500万阿尔兹海默病患者，随着人口增加及老龄化成都提升，预计2030年将达到7800万。我国已步入老龄化阶段，老年群体的健康状况一直备受重视。根据瑞金医院发布的《中国阿尔茨海默病报告2021》，2019 年，我国患阿尔兹海默病的人数达到1314万人，约占全球数量的25.5%，中国60 岁以上人群中痴呆患病率高达6.04%。如何维持和改善老年人的认知功能，提高其晚年的生活质量，已成为当今多学科研究者关注的热点问题。

AD病情呈增龄性加剧，最终导致患者完全丧失生活自理能力，严重危害患者身心健康和生活质量，并给家庭和社会带来沉重负担。它的病理改变主要包括β－淀粉样蛋白(Aβ) 积聚形成的细胞外神经炎性斑块(SP) 和Tau 蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结(NFTs) ，进而引发皮质皱缩、脑区神经元大量丢失及突触功能异常。由于AD的疾病机制复杂，针对合适的靶点是药物研发的关键因素之一。除了传统的神经递质相关靶标，新一代改善病情疗法(DMT)在研药物的机制主要包括：A-beta 斑块消除、阻止tau 蛋白纤维缠结、抑制脑部慢性微量炎症、逆转胰岛素抵抗，以及各类激素对脑部的影响。

研发出可以有效缓解甚至逆转AD 病情的药物，对于减轻因AD 带来的社会负担至关重要。2015 年，世界AD 药物销售额累计为8 180 亿美元，在未来十年内，该数字将会翻番，AD 药物市场规模还会迅速扩张。预测2030 年，全球在AD 上的花费将达到2. 54 万亿美元。早前，辉瑞、默克、强生、罗氏等制药巨头已尝试研发多种药物治疗AD，但均在临床阶段宣告失败。其中，针对以微小的斑块（Aβ）为靶点的治疗策略扭转针对AD的研发局面。2021年6月，FDA加速批准百健和卫材的单抗药物aducanumab（商品名：Aduhelm）上市，用于治疗阿尔兹海默病源性轻度认知障碍（MCI），成为该领域近20年来首个获批的新药；而在近期，FDA加速批准另一款由百健和卫材开发的AD新药lecanemab（商品名：LEQEMBI），用于减缓认知衰退。

全球靶向Aβ的AD药物研发进度

Aducanumab ：带着争议上市的第一个药物

Aduhelm（阿杜卡尼单抗）是第一款由FDA 批准的Aβ抗体药物。2023年2月，百健向CDE递交了aducanumab注射液的临床试验申请。由于临床疗效具有颇多争议，上市过程遇到颇多阻碍，2022 年前三季度销售额仅450 万美元。阿杜那单抗的症结在于其两个III 期临床试验ENGAGE（301）和EMERGE（302）数据相互矛盾。公司声称试验结果的差异性原因主要有：1）301 试验对于10mg/kg 试剂的接触较少；2）阿尔兹海默症患者症状加剧的程度在数量和分布上均不平衡。此外，美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）以疗效不明确为由不愿支付阿杜那单抗，并未将Aduhelm 完全纳入医保，加之众多临床一线的医生认为药物疗效不明确，仍对药物表现出抗拒倾向，使得阿杜那单抗的销售举步维艰。

Lecanemab：第一个疗效无争议的新药，销售峰值或超100 亿美元

Lecanemab（仑卡奈单抗）是一款靶向β淀粉样蛋白的创新阿尔茨海默病疗法，2023 年1 月由FDA加速获批（非正式完全获批），用于早期阿尔兹海默症。2022 年9 月，百健公布仑卡奈单抗的III期Clarity AD 临床研究结果，显示试验达到了主要终点和所有关键次要终点，且结果具有高度统计学意义。与安慰剂相比，仑卡奈单抗组CDR-SB 下降减少了27%，评分差异值为-0.451（p=0.00005）。由于其较好的安全性数据，所以上市后未被添加“黑框警告”，也没有因ApoE4 疗效一般而限制这类群体的使用，这对于药品的上市及后续销售来讲，属于利好因素。据悉，Leqembi 在美国市场的定价为2.65 万美元/年，推测销售峰值有望超过100亿美元。

聚焦CTAD 2022：罗氏、礼来(LLY.US)的数据进一步支持Aβ蛋白假说

Gantenerumab ：在三期临床Graduate 1 （ CDR-SB ， -0.31/-8% ， p=0.0954 ） 和Graduate 2 （CDR-SB, -0.19/-6%, p=0.2998）试验中，未显示临床终点达到统计学差异。用药27 个月，gantenerumab反应在Aβ 蛋白清除程度上为-57.6 Centiloids （-63%）以及 -46.8 Centiloids （-48%）。尽管数据读出呈阴性且试验并未能够达到临床终点，然而其结果进一步的支持了Aβ蛋白假说。Donanemab ：在TRAILBLAZERALZ 4 三期试验(n=148) 中，显示：donanemab (n=71) 相比百健的aducanumab (n=69)清除Aβ 蛋白的速度更快。在用药6 个月，达到Aβ 蛋白清除（<24.1 centiloids）的患者在donanemab 组为37.9%，而在aducanumab组为1.6% （p≤0.001）。说明donanemab 在Aβ 蛋白清除候选药物中有一定的优势；但考虑到试验数据是基于较小的样本量，还需要提供更多的延缓认知功能下降方面的有效性数据。Donanemab 的PUDFA 评审日期为2023 年初，三期临床试验的关键数据读出也预期在2023 年。然而近期，donanemab 在美国加速上市的申请遭FDA拒批，原因是接受至少12个月药物治疗的患者数量少于100名（完成试验94名），结果令人叹息。

否极泰来：国内药企也在AD治疗领域有所布局

除2019年11月，NMPA有条件批准绿谷药业研发的甘露特钠（GV-971）外，目前，国内药企包括先声、恒瑞、海正、东阳光、润佳医药也在积极布局AD领域。

国内AD药物研发格局

GV-971：由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发。不同于传统靶向抗体药物，GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子，能够多位点、多片段、多状态地捕获Aβ，抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。临床前作用机制表明，GV-971能通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默症症程进展。为期36周的三期临床研究结果显示：GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，认知功能量表（ADAS-Cog）平均改善值为2.54，具有极其显著的统计学意义。此外，与安慰剂组相比，其不良事件或严重不良事件的发生率无显著统计学差异，耐受性良好。

SIM0408 ：是一种靶向谷氨酰胺酰肽环转移酶（QPCT）的口服小分子抑制剂，作用于N3pE-Aβ 通路上游，存在一定差异化优势。2021年6月29日，先声药业宣布与德国Vivoryon公司达成合作，在大中华区开发和商业化靶向神经毒性淀粉样蛋白N3pE (pGlu-Aβ) 的AD治疗药物。N3pE是已知神经毒性最强的Aβ，与可溶性Aβ 寡聚体的形成密切相关，被认为在AD病程进展中发挥关键作用。SIM0408 可在通路上游抑制N3pE 淀粉样蛋白的生成，比同靶点的礼来donanemab作用于更早的病程阶段，因此有望具备更强的预防神经元损伤的潜力。相比临床目前研究更为火热的Aβ 单抗，SIM0408 作为小分子药物，具备一定差异化优势：①成本更低；②具备与其他大分子药物的联用潜力；③口服制剂，便捷性较高。

SHR-1707：由恒瑞医药开发，为国内首个申报临床的Aβ抗体。SHR-1707可以阻止Aβ的组装，激活小胶质细胞吞噬各种形式的Aβ，从而降低AD患者脑内的Aβ水平，最终延缓患者认知功能退化并控制阿尔茨海默病的进展。目前，公司已于2022年3月完成1a期临床，并于2022年12月注册了1b期临床。

RP902：是润佳医药研发的针对Aβ的小分子口服药物，可显著抑制大脑中与AD患者认知功能下降直接相关的可溶性淀粉样蛋白寡聚体的形成，消除或降低淀粉样蛋白对神经细胞的毒性，对血脑屏障损伤亦存在一定的缓解和保护作用。临床前多项药效学研究表明，RP902能够显著改善AD模型小鼠的形象识别记忆、空间记忆和长期记忆障碍；显著改善模型小鼠海马及大脑皮层神经细胞及树突损伤、提高突触可塑性；降低模型小鼠脑内Aβ沉积以及脑内（不）可溶性Aβ1-40和Aβ1-42含量。安全性良好。目前正在开展中国健康受试者I期临床研究。

在研管线：143 种药物在研，预防和早期治疗是重中之重

根据Jeffrey Cummings 发表的《Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022》综述统计，现在有143 种潜在药物正在进行共172 项临床试验。目前在研的项目中，68%是DMT 治疗。当前的热门药理学靶点主要包括：抑制Aβ的聚集、诱导炎症应答的免疫疗法、靶向降解蛋白聚集的抗体疗法、调节酶活性抑制Aβ形成、影响Aβ转运过程、增强降解酶活性、抑制Tau 蛋白聚集和阻止Tau 蛋白磷酸化的免疫疗法等。

除了探索新靶点，早期治疗亦是干预AD治疗的重中之重。因为当前的药物类似肿瘤药物一样，无法逆转疾病，只能延缓疾病进展，因此越早治疗越好。最早期的是仑卡奈单抗AHEAD 研究，患者早在还未有临床症状的阶段就开始接受治疗。越早期治疗，患者群体就庞大，对于公司销售也是利好因素；此外，预防疾病的发生也是重要渠道。

本文编选自“凯莱英药闻”公众号，智通财经编辑：汪婕。